[發明專利]一種N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的合成方法

有效

• 申請號: 201410100569.5
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103848777A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 葛志敏;武艷朋;楊磊;陳林
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團有限公司;北京悅康科創醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

1.一種普蘆卡必利中間體N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

步驟1，N-（3-甲氧基丙基）哌啶-4-酮與取代或未取代的芐胺在還原劑的作用下反應生成N-（3-甲氧基丙基）-4-芐胺基哌啶，

步驟2，N-（3-甲氧基丙基）-4-芐胺基哌啶經鈀碳催化還原得到N-（3-甲氧基丙基）-4-氨基哌啶，

其中R為苯環上1-5任一位置上取代的-H,-CH₃,-CH₃O。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟1所述取代的芐胺，取代基選自：甲基、甲氧基，取代基的位置選自：對位、間位、鄰位的任一位置，使用的還原劑選自：氰基硼氫化鈉、三乙酰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鉀，使用的溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟2使用的催化劑選自：10%鈀碳和5%鈀碳，使用的還原劑選自：氫氣、甲酸銨，使用的溶劑選自：甲醇、乙醇。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟1的方法可以采用以下步驟：將N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮和芐胺或苯環取代的芐胺加入溶劑中，攪拌溶解后，逐量加入還原劑，室溫攪拌2-6個小時，加入濃度0.1mol/L的稀鹽酸淬滅反應，減壓蒸出溶劑，加入水和乙酸乙酯，攪拌分液，保留有機層，水層再用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有機相，有機相用水洗滌2-4次后，用無水硫酸鎂干燥濃縮得到油狀物。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟2的方法可以采用以下步驟：將得到的油狀物加入甲醇或乙醇中，攪拌至溶解，加入鈀碳，用以下兩種方式加入還原劑進行脫芐：

A.常壓下通入氫氣，反應12-16小時，過濾掉鈀碳，向濾液滴加濃度為2mol/L的HCl乙醇溶液至出現大量固體后，繼續攪拌4-6小時，過濾得到白色固體，

B.加入甲酸銨和甲酸，升溫到30-50度，攪拌4-6小時，向反應體系中滴加濃度為2mol/L的HCl乙醇至出現大量固體后，繼續攪拌4-6小時，過濾得到白色固體。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟1的方法如下：在室溫下，取N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、鄰甲氧基芐胺、甲醇，攪拌溶解后，逐量加入三乙酰基硼氫化鈉，室溫攪拌2-6個小時，轉化完全后加入0.1mol/L的稀鹽酸淬滅，減壓蒸出溶劑，加入體積比為1-2:1-2的水和乙酸乙酯，攪拌分液，保留有機層，水層再用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，有機相用水洗滌2-3次，用無水硫酸鎂干燥濃縮得到油狀物。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟2的方法如下：室溫下，取油狀物中間體C-1、甲醇，攪拌至溶解，加入10%鈀碳，常壓下通入氫氣，反應12-14小時，轉化完成后，過濾掉鈀碳，向濾液滴加濃度為2mol/L的HCl乙醇至至出現大量固體后，繼續攪拌4-6小時，過濾得到白色固體，干燥得到終產物。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟1的方法如下：在室溫下，250ml的三口瓶中，加入17.1g?N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g對甲氧基芐胺、100ml甲醇，攪拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氫化鈉，室溫攪拌4個小時，TLC監測轉化完全，加入100ml的0.1mol/L稀鹽酸淬滅，減壓蒸出溶劑，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，攪拌分液，保留有機層，水層再用乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，有機相用水洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥4小時濃縮得到23.2g油狀物，摩爾收率88.6%。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟2的方法如下：室溫下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的N-（3-甲氧基丙基）-4-芐胺基哌啶以及100ml甲醇，攪拌至溶解，加入3g10%鈀碳，常壓下通入氫氣，反應12小時，TLC監測原料轉化完全后，過濾掉鈀碳，向濾液滴加50ml濃度為2mol/L的HCl乙醇溶液，出現固體后，繼續攪拌4小時，過濾得到白色固體，烘干后稱重為11.8g，摩爾收率為96.3%。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中，步驟1的方法如下：在室溫下，250ml的三口瓶中，加入17.1g?N-(3-甲氧基丙基)哌啶酮、13.7g對甲氧基芐胺、100ml甲醇，攪拌溶解后，逐量加入21.2g三乙酰基硼氫化鈉，室溫攪拌4個小時，TLC監測轉化完全，加入100ml的0.1mol/L稀鹽酸淬滅，減壓蒸出溶劑，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，攪拌分液，保留有機層，水層再用乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，有機相用水洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥4小時濃縮得到23.2g油狀物；

其中，步驟2的方法如下：室溫下，在250ml三口瓶中，加入13.1g的N-（3-甲氧基丙基）-4-芐胺基哌啶以及100ml甲醇，攪拌至溶解，加入3g10%鈀碳，常壓下通入氫氣，反應12小時，TLC監測原料轉化完全后，過濾掉鈀碳，向濾液滴加50ml濃度為2mol/L的HCl乙醇溶液，出現固體后，繼續攪拌4小時，過濾得到白色固體。