[發明專利]一種洛伐他汀膠囊及其制備方法

無效

• 申請號: 201410099401.7
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103893149A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 王洪安;孫常成
• 申請（專利權）人: 王洪安
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/366;A61K31/22;A61K47/32;A61K47/20;A61P3/06
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

發明領域

本發明涉及化學制藥領域，具體涉及一種洛伐他汀膠囊及其制備方法。

發明背景

心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴重的疾病之一，血脂異常是動脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險因素，調脂藥可降低這些疾病的發生率和死亡率，對心血管疾病的防治產生積極的作用和深遠的影響。隨著社會人口老齡化的到來，老年人心血管疾病中由高血脂引發的高血壓等疾病比例正呈逐年增加趨勢，嚴重威脅著人們的生命安全。因此，尋求療效顯著、安全可靠的降血脂藥物，一直是醫藥界一個長期而又頗為熱門的研究課題。

高脂蛋白血癥，是指各種原因導致的血漿中膽固醇和/或甘油三脂水平升高的一類疾病。所有脂蛋白都含有脂質，因此只要脂蛋白過量（高脂蛋白血癥），就會引起血脂水平升高（高脂血癥）。高脂血癥與高脂蛋白血癥看上去是兩個不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式進行運轉的，因此高脂血癥實際上也就是高脂蛋白血癥。

從臨床上，高脂血癥可分為以下四類：1)高膽固醇血癥：血清TC水平增高；2)混合型高脂血癥：血清TC與TG水平均增高；3)高甘油三酯血癥：血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血癥：血清HDL-C水平減低。

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，HMG-CoA向甲羥戊酸的轉化是膽固醉生物合成途徑的早期和限速步驟。該步驟由還原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA還原醵催化該轉化反應。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑是有效的降脂藥。

洛伐他汀(Lovastatin)是世界上最早上市的他汀類藥物，1987年默克公司率先將其應用于臨床便引起關注，上世紀90年代初進入世界十大暢銷藥行列，成為世人矚目的“重磅炸彈式藥物”。我國于1996年批準上市洛伐他汀原料藥及其片劑，目前已上市的制劑包括有片劑、膠囊劑、分散片和顆粒，暫時沒有緩釋制劑批準上市。洛伐他汀是一種體外無活性前藥，在體內水解后競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用，該品還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

在臨床應用上，洛伐他汀主要用于治療：1、高膽固醇血癥，飲食療法及其它非藥物治療效果欠佳時，可應用洛伐他汀扭低原發性高膽固醇血癥患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，洛伐他汀同時可升高高密度脂蛋白膽固醇并因此降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。在合并患高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的病+,且高膽固醇血癥為主要異常時，降低升高的膽固醇水平。2、冠心病，對冠心病患者，洛伐他汀主要被用于減少死亡的危險性，減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞等危險性，減少心肌血管再通手術（冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術)，延緩動脈粥樣硬化的進展，包括新病灶及全堵塞的發生。

崩解劑通常指能使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細小顆粒的物質，從而使活性成分迅速溶解吸收，發揮作用。這類物質大都具有良好的吸水性和膨脹性，從而實現片劑的崩解。

由于崩解劑本身極易吸濕，在片劑中加入大量崩解劑會導致片劑容易吸濕，在儲存過程中水分含量升高，而洛伐他汀原料遇水后發粘，導致硬度變大，引起片子崩解困難，溶出速度變慢。因而成品布容易貯存。將原研片(默克）在6(TC，90%相對濕度條件下放置10天，或在40℃，75%相對濕度下放置3個月發現，片子變得很硬，無法崩解。

現有技術通常通過增大崩解劑的用量或增加崩解劑的種類來提高洛伐他汀的溶出。本發明的第一目的在于提供一種洛伐他汀膠囊，該膠囊僅僅使用一種崩解劑，不僅使得產品具有較好的穩定性，確保產品經過加速試驗后，其崩解性能不會明顯變差，產品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。

發明內容

本發明的第一目的在于提供一種洛伐他汀膠囊，該膠囊僅僅使用一種崩解劑，不僅使得產品具有較好的穩定性，確保產品經過加速試驗后，其崩解性能不會明顯變差，產品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。

本發明的第二目的在于提供所述洛伐他汀膠囊的制備方法，其制備工藝簡單、方便、可行、重現性好，該組合物具有較強的實用性。

本發明的目的在于提供一種能提高洛伐他汀穩定性的膠囊制劑及其制備方法，并且經過反復試驗將各組分篩選到本發明所述的重量比，意外地發現得到的分散片劑質量穩定，溶出快，體內分布迅速，生物利用度高。