[發明專利]一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法

有效

• 申請號: 201410099381.3
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103819489A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 張挺進;張宗浩;李光增;梁新魁;郝春波;李保勇;樊長瑩;吳柯;張兆珍
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/86
• 分類號: C07D499/86;C07D499/04
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及一種他唑巴坦重要中間體3，2-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4--氧化物（以下簡稱：青霉烷酸二苯甲酯亞砜）的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

他唑巴坦（tazobactam），化學名：3-甲基-7-氧代-3-（1H-1,2,3，-三唑-1-亞甲基）-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，結構式如下所示，是日本大鵬制藥公司開發的新型青霉烷砜類β一內酰胺酶抑制劑。它的結構是在舒巴坦的基礎上增加一個三氮唑環，以提高抑酶效果，它是目前臨床效果最佳的β一內酰胺酶抑制劑，具有穩定性高、活性低、毒性低、抑酶活性強等特點。1992年，他唑巴坦的復方藥物他唑巴坦/哌拉西林（1：8）首次在法國上市，用于治療多種細菌感染。

目前，他唑巴坦的合成根據所采用原材料不同，主要有三條合成工藝，分別以：舒巴坦、青霉素G鉀鹽和6-氨基青霉烷酸（6-APA）為起始原材料。其中，尤其以6-氨基青霉烷酸（6-APA）為起始原料合成他唑巴坦的研究最為活躍。這條工藝路線主要包括溴代、單氧化、酯化、還原、裂解開環、氯甲基化、疊氮化、雙氧化、環合、脫保護等10步反應，得到他唑巴坦，每一步反應都相對簡單，易于實現工業化生產。其反應流程（見反應方程式1）：

現有的青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備工藝通常是按照文獻《青霉烷酸二苯甲酯亞砜的合成》（《精細化工》2003年11月第20卷第11期）中描述的方法制備：將6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜溶于四氫呋喃中，通過與鋅粉和乙酸銨水溶液反應制備得到（見反應方程式1中Ⅲ至Ⅳ的反應過程）。反應結束，用硅藻土濾去鋅粉，有機層濃縮至干，加入氯仿溶解，用飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾。濾液減壓蒸干，用乙酸乙酯和正己烷的混合液重結晶得青霉烷酸二苯甲酯亞砜（收率93%），上述反應后處理復雜，而且以四氫呋喃作為反應溶劑，該溶劑價格昂貴，易形成過氧化物而爆炸，毒性較大，氣味刺鼻。

發明內容

針對現有技術的上述不足，本發明提供了一種新的青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法。該方法具有后處理簡單、成本低廉、危險性小、收率和含量高等優點。

本發明的技術方案如下：一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是，以鹵代烷作為反應溶劑，低級脂肪醇作為催化劑，以一種較活潑的金屬粉末與乙酸銨水溶液反應生成的H⁺為還原劑，與6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜于-10℃～25℃保溫反應1～2小時；反應完成后，過濾除去鋅粉，靜置分層；將鹵代烷層減壓蒸干，所得產物用環己烷40℃～50℃攪拌0.5-1.5小時，過濾，烘干得到青霉烷酸二苯甲酯亞砜。

其反應過程如反應方程式2所示。

所述的鹵代烷為一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等。鹵代烷的用量是6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜質量的1～20倍，優選的二氯甲烷用量為10倍。

所述的低級脂肪醇為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇、丙三醇等。所述低級脂肪醇的用量6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜質量的0.05～1倍，優選低級脂肪醇的用量為0.1倍。

所述的金屬粉末為鎂粉、鋁粉、鐵粉、鋅粉等。

本發明的反應機理是：以鹵代烷類作為反應溶劑，以一種較活潑的金屬粉末與乙酸銨水溶液反應生成的氫為還原劑，低級脂肪醇類作為氫的載體將水相中的氫轉移至有機相完成還原反應，從而起到催化作用，如圖1所示。

本發明的有益效果是：本發明采用低級脂肪醇類作為催化劑，鹵代烷類作為反應溶劑代替價格昂貴、易形成過氧化物而爆炸、毒性較大、氣味刺鼻的四氫呋喃，該方法具有后處理簡單、成本低廉、危險性小、產品的收率、含量高等優點。

附圖說明

圖1為本發明的反應機理示意圖。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步說明，但不限于此。

本專利所用原料6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜按照文獻《青霉烷酸二苯甲酯亞砜的合成》（《精細化工》2003年11月第20卷第11期）中描述的方法制備，所得到的6-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜用乙醚重結晶，含量≥99.5%。

實施例1：