[發明專利]一種普伐他汀鈉分散片及其制備方法

有效

• 申請號: 201410099338.7
• 申請日: 2014-03-18
• 公開（公告）號: CN103861117A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 王洪安;孫常成
• 申請（專利權）人: 王洪安
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/20;A61K31/22;A61P3/06
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

發明領域

本發明涉及化學制藥領域，具體涉及一種普伐他汀鈉分散片及其制備方法。

發明背景

心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴重的疾病之一，血脂異常是動脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險因素，調脂藥可降低這些疾病的發生率和死亡率，對心血管疾病的防治產生積極的作用和深遠的影響。隨著社會人口老齡化的到來，老年人心血管疾病中由高血脂引發的高血壓等疾病比例正呈逐年增加趨勢，嚴重威脅著人們的生命安全。因此，尋求療效顯著、安全可靠的降血脂藥物，一直是醫藥界一個長期而又頗為熱門的研究課題。

高脂蛋白血癥，是指各種原因導致的血漿中膽固醇和/或甘油三脂水平升高的一類疾病。所有脂蛋白都含有脂質，因此只要脂蛋白過量（高脂蛋白血癥），就會引起血脂水平升高（高脂血癥）。高脂血癥與高脂蛋白血癥看上去是兩個不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式進行運轉的，因此高脂血癥實際上也就是高脂蛋白血癥。

從臨床上，高脂血癥可分為以下四類：1)高膽固醇血癥：血清TC水平增高；2)混合型高脂血癥：血清TC與TG水平均增高；3)高甘油三酯血癥：血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血癥：血清HDL-C水平減低。

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，HMG-CoA向甲羥戊酸的轉化是膽固醉生物合成途徑的早期和限速步驟。該步驟由還原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA還原醵催化該轉化反應。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑是有效的降脂藥。

普伐他汀鈉為為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶競爭性抑制劑。HMG-CoA還原酶是催化膽固醇生物合成初期階段HMG-CoA轉化為甲羥戊酸的限速酶，本品可逆性抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制膽固醇的生物合成。本品通過兩方面發揮其降脂作用，第一為可逆性抑制HMG-CoA還原酶活性使細胞內膽固醇的量有一定程度的降低，導致細胞表面的低密度脂蛋白(·LDL)受體數的增加，從而加強了由受體介導的LDL-C的分解代謝和血液中LDL-C的清除。第二，通過抑制LDL-C的前體-極低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝臟中的合成從而抑制LDL-C的生成。

藥代動力學研究結果表明，普伐他汀口服吸收快，達峰時間為1-1.5小時。根據同位素標記藥物在尿液中的回收率計算，平均普伐他汀品服吸收率為34%，絕對生物利用度為17%。

分散片是一種近幾年誕生的新劑型，并收載于英國藥典和中國藥典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均勻的混懸液，具有服用方便，生物利用度高的特點，分散片的制備方法、生產條件和生產工藝簡單；其服用方法更靈活，可以像普通片一樣吞服，也可以分散到水中服用。

普伐他汀鈉在人體中的口服吸收生物利用度不高，廣泛的范圍一般為10-50%，具有很大的個體差異性，包括個體間差異和個體內差異。普伐他汀鈉的溶解性依賴于pH，普伐他汀鈉在酸性環境中溶解度非常小，但是在胃腸道的中性環境中可溶。普伐他汀鈉的通透性非常低并且也是依賴PH環境的，在胃腸道中，當環境pH從酸性增加到中性時，普伐他汀鈉的通透性降低。由于普伐他汀鈉復雜的生物藥劑學性質，研發普伐他汀鈉的具有較小的個體差異并且提高生物利用度的劑型是具有挑戰性的。

羥丙基-β-環糊精（ΗΡ-β-CD）呈無定形，極易溶于水。它有一個疏水腔可以對藥物進行包合，在藥物制劑方面具有廣泛的應用。主要表現在它被廣泛用于難溶性藥物的增溶和提高藥物的穩定性，還可以促進藥物在體內的釋放，增加吸收，提高生物利用度，在掩蓋藥物不良氣味方面也具有一定的作用。

發明內容

為了增加藥物的穩定性，進一步提高普伐他汀鈉的生物利用度、降低藥物的毒副作用和用藥的個體差異性，本發明提供了一種普伐他汀鈉的分散片，它含有普伐他汀鈉、羥丙基環糊精和填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑。所述的填充劑選自可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種，特別地，所述的填充劑為可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露。

普伐他汀鈉在水中的溶解度比較低，經羥丙基-β-環糊精疏水腔包合后，提高了藥物的溶解度和穩定性，促進了藥物在體內的釋放，增加吸收，提高生物利用度。

本發明的目的在于提供一種能提高生物利用度的普伐他汀鈉分散片及其制備方法，并且經過反復試驗將各組分篩選到本發明所述的重量比，意外地發現得到的分散片劑質量穩定，溶出快，體內分布迅速，生物利用度高。