[發明專利]一種4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法

有效

• 申請號: 201410097617.X
• 申請日: 2014-03-17
• 公開（公告）號: CN103896855A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 楊建榮;葛承勝;李建
• 申請（專利權）人: 巨化集團技術中心
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 寧波奧圣專利代理事務所(普通合伙) 33226
• 代理人: 程曉明

技術領域

本發明涉及化學藥物合成領域，更具體地說，涉及一種伏立康唑中間體4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法。

背景技術

伏立康唑是氟康唑衍生物，是一種新的廣譜三唑類抗真菌藥，其通過抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。該藥是美國輝瑞公司研發，并于2002年在美國首先上市。臨床上主要用于治療急性或慢性深部真菌感染，如曲霉、隱球菌及念珠菌等引起的全身深部真菌感染性疾病的治療。伏立康唑可以用于人類和動物的治療，其能有效地治療多種細菌引起的感染，也可以用于材料的防腐。4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶結構如Ⅰ，是合成伏立康唑化合物的重要中間體。

關于中間體Ⅰ的合成方法，有多種類似文獻報道：

如國際公布號為WO9706160的PCT專利中公開的方法：以5-氟脲嘧啶為原料，經過氯代、上乙基、氧化等步驟先合成了5-氟-6-乙基-4-羥基嘧啶，然后可以繼續往下合成中間體Ⅰ。不足之處是采用的原料5-氟脲嘧啶價格昂貴，而且氧化反應不易處理，增加了生產成本，不利于工業化生產。

中國專利公開號CN102060784A中公開的方法，也是以氟代乙酸乙酯和丙酰氯為原料，先合成α-氟代丙酰乙酸乙酯，不足之處是該方法后處理麻煩，而且相對價格較高。

中國專利公開號CN102190628A的方法，以2-氟代丙酰乙酸乙酯為原料，通入氨氣，得到羰基烯胺化的產物，再與甲醇胺反應，合成5-氟-6-乙基-4-羥基。不足之處是該方法中通入氨氣，生產現場刺激性氣味大，存在安全隱患，且反應收率低，對反應設備控制和容器壓力要求高，設備投資大。

發明內容

本發明針對現有技術的不足之處，提供一種工藝簡單、原料易得、收率高、安全環保、易于工業化生產的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法。

為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：一種4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，包括以下步驟：

（a）將三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和堿按質量比1：10～20：15～35：5～20在溶劑中進行反應，所述溶劑與三乙胺的體積質量比為90～200ml/g，反應溫度為15～30℃，反應時間為10～16h，反應結束后回收溶劑并萃取、干燥、精餾得到2-氟代丙酰乙酸乙酯；

（b）將步驟（a）制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯與醋酸甲脒和堿按質量比1：0.5～1：0.4～0.8在溶劑中進行環合反應，所述溶劑與醋酸甲脒的體積質量比為5～8.5ml/g，反應溫度為15～30℃，反應時間為10～20h，反應結束后冷卻、調節pH值為5～7后，加熱過濾，蒸餾得到環合產物；

（c）將步驟（b）得到的環合產物與氯代試劑進行氯代反應，所述氯代試劑與步驟（a）中加入的2-氟乙酸乙酯的質量比為1：2.5～4.5，反應溫度為60～90℃，反應時間為1～3h，反應結束后，精餾得到氯代產物；

（d）將步驟（c）得到的氯代產物與溴代試劑和引發劑按質量比1：1.1～1.6：0.03～0.07，在溶劑中進行反應，所述溶劑與氯代產物的體積質量比為5～20ml/g，反應溫度為50～70℃，反應時間為10～15h，反應結束后分液、萃取得到有機層，將有機層洗滌、干燥、蒸餾得到產品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。

步驟（a）中所述的溶劑優選為四氫呋喃（THF）、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚中的一種。

步驟（a）中所述的堿優選為乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉中的一種。

步驟（b）中所述的堿優選為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉中的一種。

步驟（b）中所述的溶劑優選為甲醇或乙醇。

步驟（c）中所述的氯代試劑優選為三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷、草酰氯中的一種。

步驟（d）中所述的溴代試劑優選為N-溴代丁二酰亞胺（NBS）。

步驟（d）中所述的引發劑優選為偶氮二異丁腈（AIBN）。

步驟（d）中所述的溶劑優選為二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一種。