[發明專利]一種4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法

有效

• 申請號: 201410097617.X
• 申請日: 2014-03-17
• 公開（公告）號: CN103896855A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 楊建榮;葛承勝;李建
• 申請（專利權）人: 巨化集團技術中心
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 寧波奧圣專利代理事務所(普通合伙) 33226
• 代理人: 程曉明

1.一種4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

（a）將三乙胺、2-氟乙酸乙酯、丙酰氯和堿按質量比1：10～20：15～35：5～20在溶劑中進行反應，所述溶劑與三乙胺的體積質量比為90～200ml/g，反應溫度為15～30℃，反應時間為10～16h，反應結束后回收溶劑并萃取、干燥、精餾得到2-氟代丙酰乙酸乙酯；

（b）將步驟（a）制得的2-氟代丙酰乙酸乙酯與醋酸甲脒和堿按質量比1：0.5～1：0.4～0.8在溶劑中進行環合反應，所述溶劑與醋酸甲脒的體積質量比為5～8.5ml/g，反應溫度為15～30℃，反應時間為10～20h，反應結束后冷卻、調節pH值為5～7后，加熱過濾，蒸餾得到環合產物；

（c）將步驟（b）得到的環合產物與氯代試劑進行氯代反應，所述氯代試劑與步驟（a）中加入的2-氟乙酸乙酯的質量比為1：2.5～4.5，反應溫度為60～90℃，反應時間為1～3h，反應結束后，精餾得到氯代產物；

（d）將步驟（c）得到的氯代產物與溴代試劑和引發劑按質量比1：1.1～1.6：0.03～0.07，在溶劑中進行反應，所述溶劑與氯代產物的體積質量比為5～20ml/g，反應溫度為50～70℃，反應時間為10～15h，反應結束后分液、萃取得到有機層，將有機層洗滌、干燥、蒸餾得到產品4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶。

2.根據權利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步驟（a）中所述的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚中的一種。

3.根據權利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步驟（a）中所述的堿為乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉中的一種。

4.根據權利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步驟（b）中所述的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉中的一種。

5.根據權利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步驟（b）中所述的溶劑為甲醇或乙醇。

6.根據權利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步驟（c）中所述的氯代試劑為三氯氧磷、氯化亞砜、五氯化磷、草酰氯中的一種。

7.根據權利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步驟（d）中所述的溴代試劑為N-溴代丁二酰亞胺。

8.根據權利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步驟（d）中所述的引發劑為偶氮二異丁腈。

9.根據權利要求1所述的4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶的合成方法，其特征在于步驟（d）中所述的溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一種。