[發明專利]氘代艾司唑侖及其制備方法

有效

• 申請號: 201410095173.6
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN103864798A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 杜鴻雁;張蕾萍;王瑞花;董穎;欒玉靜;常靖;于忠山;何毅;王芳琳;王炯;張云峰;侯小平;崔冠峰
• 申請（專利權）人: 公安部物證鑒定中心
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京權泰知識產權代理事務所(普通合伙) 11460
• 代理人: 王道川

技術領域

本發明涉及化學分析檢測領域，具體涉及一種氘代艾司唑侖標準品及其制備方法。

背景技術

艾司唑侖為苯二氮卓類中樞神經抑制藥，可引起中樞神經系統不同部位的抑制，隨著用量的加大，臨床表現可自輕度的鎮靜到催眠甚至昏迷。近年來，因該類藥物引發的投毒、自殺、誤服等刑事案件時有發生。這就要求公安司法鑒定部門對涉及該類藥物的檢材樣本進行檢測。而確保檢測方法準確、可靠的手段是在檢測時添加內標物，氘代物則是最佳內標物，由于其用途為非民用，帶有特殊性，為此，在我國對于此類標準品的研究和生產相對較少，而這類標準品在分析檢測中又是必需而不可或缺的，長期以來，我國所用氘代內標物均是依賴進口，由于其價格極其昂貴，嚴重限制了該類標準品的在國內的廣泛使用。

文獻報道方法選用易吸水變質的氘代氫氧化鈉和昂貴的氘代甲醇作為氘源和反應介質來制備氘代物，甚至選擇叔丁醇鉀極強的有機堿，該方法具有條件苛刻，成本較貴，操作繁瑣等缺點。

發明內容

本發明目的是提供一種用作內標物的氘代艾司唑侖標準品及其制備方法，一方面提供一種可供分析檢測用的內標物標準品；另一方面發展了一種簡便低成本的氘代艾司唑侖制備方法。

本發明所采用的技術方案為：氘代艾司唑侖，如式（Ⅰ）所示化合物：

氘代艾司唑侖的制備方法，包括如下步驟：

（1）將6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓加入到二甲基亞砜或N,N—二甲基甲酰胺中混合，攪拌；利用二甲基亞砜作為反應溶劑的優點是：該溶劑沸點高，可到160攝氏度，高溫下有助于本發明中的反應較快進行，另外二甲基亞砜在能較好地溶解6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓的同時，還可很好地溶解碳酸銫，使本發明中的目標化學反應順利進行。

（2）加入碳酸銫或碳酸鉀作為催化劑，并加入氘代氯仿，攪拌加熱至40攝氏度以上；碳酸銫能很好地溶解在二甲基亞砜中，催化反應效率也較碳酸鉀更好。

（3）分離得如下式所示氘代艾司唑侖：

上述氘代艾司唑侖的制備方法，在步驟（1）中：每加入147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓時，二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺的加入量為5mL-20mL；在能完全溶解147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓完全溶解的情況下，二甲基亞砜的最佳加入量為8mL，N,N-二甲基甲酰胺的最佳加入量為10mL，過多的溶劑首先造成沒必要的浪費，其次給后處理造成更多的廢液，最后過多的溶劑使反應物濃度下降，延緩反應時間。

上述氘代艾司唑侖的制備方法，在步驟（2）中碳酸銫或碳酸鉀以及氘代氯仿的加入量都是以6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓的物質的量為參照，每加入147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓，碳酸銫或碳酸鉀的加入量為69mg-652mg，其中以加入138mg碳酸鉀或326mg碳酸銫時得到的目標產物收率最佳，因為碳酸鉀或碳酸銫做為反應需要的堿，按照理論計算，147mg6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓進行反應所需的碳酸鉀或碳酸銫應為1mmol，而經實際驗證也的確如此；每加入147mg的6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮雜卓，氘代氯仿的加入量為0.5mL-3mL，其中以加入1mL的氘代氯仿時反應效果最佳。上述物質的最佳加入量都是在保證達到最大收率和實驗需求條件下的最低使用量，過多的加入不再增加收率，反而會造成不必要的浪費。

上述氘代艾司唑侖的制備方法，在步驟（2）中加熱到60-160攝氏度；溫度升高有利于加快反應速度，縮短反應時間，提高反應產率；其中以160攝氏度所需的反應時間最短，效果最好。