[發明專利]齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410094110.9
• 申請日: 2012-03-31
• 公開（公告）號: CN103864880A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 程克光;梁宏;蘇春華;陳振鋒;王恒山;莫偉彬
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本申請是“齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用”的分案申請，原申請的申請日為：2012年3月31日，申請號為：201210092658.0，發明名稱為：齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法和應用。

背景技術

腫瘤尤其是惡性腫瘤仍然是對人類生命健康危害極大的疾病。國際癌癥研究機構（IARC）根據全球癌癥發病信息數據庫指出，癌癥發病正在從發達國家向發展中國家擴散，各類腫瘤疾病導致的死亡是僅次于心血管疾病的第二大死因。近幾年來，腫瘤化療取得了相當大的進步，腫瘤患者的生存時間明顯延長，特別是對白血病，惡性淋巴瘤等的治療有了突破性進展，但對危害人類生命健康最嚴重的、占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療還未能達到滿意的效果，為此我國醫藥學領域的專家正在不斷地研究新藥和尋找新途徑。

齊墩果酸是一種齊墩果烷型五環三萜類化合物，廣泛分布于自然界，并具有護肝、解肝毒、抗腫瘤、抗HIV、降血糖、降血脂等多種生物活性（孫宏斌，五環三萜類天然產物的研究進展，藥物化學進展，2006，4:253-279）。齊墩果酸能顯著降低谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的活性，保護肝谷胱甘肽的排空，減輕肝細胞的變性及降低炎癥反應（Jeong,H.G.Inhibition?of?cytochrome?P4502E1expression?by?oleanolic?acid:hepatoprotective?effects?against?carbon?tetrachloride-induced?hepatic?injury.Toxicol?Lett，1999，105(3):215-222）。齊墩果酸在具有保肝護肝活性的同時具有良好的廣譜抗腫瘤活性，能作用于腫瘤發生的不同階段，包括抑制腫瘤的形成、阻礙腫瘤誘發和誘導腫瘤細胞分化以及有效地抑制腫瘤新生血管生成，阻止腫瘤細胞的侵害和轉移（Ovesna,Z.,Vachalkova,A.et?al.Pentacyclic?triterpenoic?acids:New?chemoprotective?compounds.Neoplasma，2004，51(5):327-333）；雖然齊墩果酸能作用于腫瘤發生的不同階段，但其抗腫瘤活性相對較弱（黃敏珊，黃煒，吳其年等.齊墩果酸誘導人乳腺癌細胞凋亡及與細胞內Ca²⁺水平的研究，中國現代醫學雜志，2004，14(16)：58-60）。

嘧啶類化合物在生命活動中是一類很重要的物質，廣泛存在于自然界中，如生命所需的核酸中最常見的5種含氮堿性組分中就有3種含嘧啶結構（尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶），維生素B1中也含有嘧啶環。因此，嘧啶環作為新藥分子設計和合成的基本砌塊早已引起人們的關注（白素貞，婁新華，尹桂玲.嘧啶化合物的應用研究進展，山西化工，2009，29(1)：17-19），基于嘧啶類衍生物抗代謝的作用點各異，交叉耐藥性相對較少，此類化合物主要用于抗腫瘤藥物的研究（王衛東.5-氟尿嘧啶類抗癌藥物的分子修飾研究進展，藥學進展，2008,32(12)：536-542）。目前，對天然產物的結構進行修飾和改造來增強藥物活性的課題引起了藥物化學工作者的廣泛關注，將嘧啶類小分子作為新藥分子設計和合成的基本砌塊已成為抗腫瘤藥物研究的重要途徑。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種新的齊墩果酸-嘧啶類綴合物及其制備方法，以及上述齊墩果酸-嘧啶類綴合物在制藥領域中的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

具有下述通式(I)、(II)或(III)所示結構的齊墩果酸-嘧啶類綴合物或其藥學上可接受的鹽或酯：

其中：

通式(I)和(II)中，n=1～30，R₁代表氫或甲基；

通式(III)中，R₂代表1～30個碳的非取代的或X取代的直鏈或支鏈烷烴、烯烴、炔烴、苯基、芐基、萘基；

X代表F、Cl、Br、I、CN、NO₂、NH₂、CF₃、SH、OH、SO₃H、COOH、OR₃、COR₄或COOR₅；