[發(fā)明專利]紫丹參甲素磺酸鈉的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410093443.X
• 申請日: 2014-03-14
• 公開（公告）號: CN103822987A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 洪勇;琚姝;黃臻輝
• 申請（專利權(quán)）人: 上海第一生化藥業(yè)有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/06;G01N30/08;C07J73/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 朱水平;王衛(wèi)彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及紫丹參甲素磺酸鈉的應(yīng)用。

背景技術(shù)

丹參，又名血參、赤根、紅根、血生根，為唇形科植物(Salvia?miltiorrhza)的根莖，其入藥始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。中醫(yī)認(rèn)為，其味苦微寒，具有活血痛經(jīng)、祛瘀止痛、清心除煩、涼血消癰的功效，適用于治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、經(jīng)閉、崩漏、帶下、冠心病、動脈粥樣硬化、高血脂、心絞痛、跌打淤血、失眠、神經(jīng)衰弱、乙肝等疾病，為婦科、內(nèi)科及外傷科證屬血瘀兼熱者常用。

現(xiàn)代藥學(xué)研究表明，丹參中化學(xué)成分復(fù)雜，主要為水溶性丹參酚酸類和脂溶性二萜醌類丹參酮類化合物。其中，丹參酮類化合物主要包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、異丹參酮Ⅰ、異丹參酮ⅡA、隱丹參酮、異隱丹參酮、甲基丹參酮、羥基丹參酮等。

丹參酮ⅡA是重要的丹參有效成分。丹參酮ⅡA磺酸鈉(Sodium?TanshinoneⅡA?Sulfonate,STS)，則是丹參酮ⅡA經(jīng)磺化后得到的水溶性磺酸鹽。由于磺酸基的引入，在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面，丹參酮ⅡA磺酸鈉相比丹參酮IIA具有更多的優(yōu)越性，從而成為主要的心血管類丹參提取物中藥。

丹參酮IIA是制備丹參酮IIA磺酸鈉的原料，從丹參藥材飲片提取，故難免混有少量、或極低含量其他結(jié)構(gòu)較為相似的組分，如丹參酮ⅡB、丹參酮I、隱丹參酮、紫丹參甲素等。若要制備高純度丹參酮IIA磺酸鈉，則獲得這些極低含量相關(guān)組分標(biāo)準(zhǔn)品、以及這些標(biāo)準(zhǔn)品在丹參酮IIA磺酸鈉原料相關(guān)成分含量控制中的應(yīng)用，具有重要意義。

但是，由于該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)全合成難度大，要獲得高純度對照品成為挑戰(zhàn)。有研究報道從丹參酮ⅡA磺酸鈉原料藥中提取相關(guān)物質(zhì)，由于其含量極低，HPLC純度通常不到百分之一，采用高效液相法分離提取，工作量大、難度高。因此，丹參提取物中極低含量組分的高純度標(biāo)準(zhǔn)品規(guī)模化制備，及其在丹參酮IIA磺酸鈉原料藥相關(guān)物質(zhì)含量監(jiān)控中的應(yīng)用成為本領(lǐng)域長期以來難以解決的技術(shù)難題。

紫丹參甲素也是丹參脂溶性二萜醌類化合物有效成分之一，不僅耐缺氧作用比丹參酮ⅡA更強，而且抗菌作用也強于隱丹參酮，并對多種實驗?zāi)[瘤動物有效。

現(xiàn)有技術(shù)公開了紫丹參甲素提取方法，如專利CN02104328.0“高純度紫丹參甲素的制備方法”和專利CN201210494022.9“紫丹參甲素的醫(yī)藥用途”均采用有機溶劑提取和硅膠柱分離，其分離效果差、流速低、制備量小、周期長；專利CN201210371880.4“一種紫丹參甲素的制備方法”采用閃式提取、超濾濃縮，其中透膜損失大、設(shè)備投入高；專利CN201310349682.2“一種紫丹參甲素的提取方法”采用超臨界CO₂逆流色譜提取，使用耐20MPa高壓設(shè)備，投入成本大、風(fēng)險高，后處理采用大孔樹脂和重結(jié)晶，有機溶劑消耗量大，有效成分損失大、收率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于為了克服現(xiàn)有技術(shù)中紫丹參甲素提取困難、效率低的缺陷，提供了紫丹參甲素磺酸鈉及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的紫丹參甲素磺酸鈉水溶性好，解決了紫丹參甲素脂溶性太大水溶性不好限制其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的問題，且純度高，其制備方法的制備能力強、制備量大、周期短、效率高，并且減少了有機溶劑的使用，工藝操作連續(xù)性強易于進行質(zhì)量控制和生產(chǎn)。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了紫丹參甲素磺酸鈉，其結(jié)構(gòu)如下式：

本發(fā)明還提供了上述紫丹參甲素磺酸鈉的制備方法，其包括下述步驟：采用高效液相反相色譜法分離丹參酮類磺化液，即可；

其中，高效液相反相色譜法的條件如下：

流動相A為0.1%三乙胺-水、流動相B為0.1%三乙胺-甲醇；或，流動相A為0.1%二乙胺-水、流動相B為0.1%二乙胺-甲醇；或，流動相A為0.1%乙胺-水、流動相B為0.1%乙胺-甲醇；或，流動相A為水、流動相B為甲醇；百分比為組分占流動相的體積百分比；檢測波長為271nm，保留時間為50～70min。

其中，所述的高效液相反相色譜法較佳地包括富集純化、中間純化和精制純化，其中，所述的富集純化的條件優(yōu)選如下：

流動相A為0.1%三乙胺-水、流動相B為0.1%三乙胺-甲醇；或，流動相A為0.1%二乙胺-水、流動相B為0.1%二乙胺-甲醇；或，流動相A為0.1%乙胺-水、流動相B為0.1%乙胺-甲醇；或，流動相A為水、流動相B為甲醇；流速為80～120mL/min（較佳地為100mL/min），檢測波長為271nm；