[發明專利]3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法

有效

• 申請號: 201410091929.X
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN103880679A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 張越;劉婷婷;于奕峰
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07C69/92
• 分類號: C07C69/92;C07C67/313
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所 13113
• 代理人: 張紅衛

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種瑞格列奈中間體的合成方法，具體涉及一種3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法。?

背景技術

瑞格列奈，化學名稱為S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)胺基]-2-氧代乙基}苯甲酸，屬于氯茴苯酸類，其結構式如下：?

瑞格列奈是由德國的Boehringer?Ingelheim公司和丹麥Novo?Nordisk公司聯合研發，為非磺酰脲類促胰島素分泌劑，可在Ⅱ型糖尿病患者體內刺激胰腺而模擬生理性胰島素的分泌，有較高的蛋白結合率，吸收快，易消除，安全性良好，既可以單獨使用，也可以和其它降糖藥聯合應用而增加療效，可以適應不同生活方式的患者，提高患者的生活質量。

瑞格列奈主要由(S)-3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁胺和3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸兩個中間體合成。而現有技術中3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法有：?

M.?Salman等在文獻《Synthesis?of?3-Ethoxy-4-Ethoxycarbonyl?Phenylacetic?Acid,?A?Key?Acid?Synthon?of?Repaglinide》中報道了3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成路線：

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該反應以4-甲基水楊酸為原料，堿性條件下與溴乙烷生成酯類化合物，-75℃下在無水THF和DMPU的混合液中與LDA反應，然后用CO₂參與羰基合成反應得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。此方法采用了毒性較大的LDA、DMPU等反應試劑，涉及到超低溫反應(-75℃)，因此不適合工業化生產。

M.?S.?Reddy等在文獻《Process?for?the?Preparation?of?3-Ethoxy-4-Alkoxy?Carbonyl-Phenyl?Acetic?Acid》報道了3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成路線：?

?

該方法以4-甲基水楊酸為原料，堿性條件下與溴乙烷生成酯類化合物，再經過溴代、氰化、酯化和水解反應得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸。此法使用了劇毒物質氰化鈉以及NBS、AIBN和四氯化碳等試劑，操作危險，環境污染嚴重，也不適合工業化生產。

因此，研究一種操作安全、反應條件溫和、適合工業化生產的3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，具有非常重要的意義。?

發明內容

本發明要解決的技術問題，是提供一種3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，分別采用三種途徑合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，所涉及的反應試劑和反應條件均較溫和，在降低了反應危險性的同時，還降低了操作難度。?

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案是：?

一種3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法，以間羥基苯乙酸即化合物11為原料，采用以下途徑一～三之一合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸即化合物4：

①途徑一

以化合物11為原料，首先合成4-甲酰基-3-羥基苯乙酸乙酯即化合物1，后經過氧化反應合成4-乙酰乙酯基-2-羥基苯甲酸即化合物2，再經過酯化醚化反應合成3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸乙酯即化合物3，最后經過水解反應最終制得化合物4；

反應方程式如式I：

?

式I；

②途徑二

以化合物11為原料，首先合成4-甲酰基-3-乙氧基苯乙酸乙酯即化合物5，后經過氧化反應合成4-乙酰乙酯基-2-乙氧基苯甲酸即化合物6，再經過酯化反應合成化合物3，最后經過水解反應制得化合物4；

反應方程式如式II：

?

式II；

③途徑三

以化合物11為原料，首先經過甲酰化反應合成4-甲酰基-3-羥基苯乙酸即化合物7，后經過氧化反應合成4-羧甲基-2-羥基苯甲酸即化合物8，再經過酯化醚化反應合成化合物3，最后經過水解反應制得化合物4；

反應方程式如式III：

?

式III。

作為本發明的一種限定，途徑一中化合物1的制備方法為以下式IV或式V所示：?

式IV；

式V。

作為本發明的另一種限定，途徑二中化合物5的制備方法為以下式VI或式VII所示：?

式VI；

式VII。