[發明專利]含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410091332.5
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN103848815A
• 公開（公告）日: 2014-06-11
• 發明（設計）人: 劉宏民;張秋榮;邵坤鵬;章旭耀;張孝松;顧一飛;陳鵬舉;薛登啟;賀鵬
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D239/38;C07D239/47;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，涉及嘧啶類衍生物，具體涉及具有抗腫瘤活性的含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

腫瘤是嚴重危害人類健康而又難以克服的疾病，目前已經上市的抗腫瘤藥物有很多，嘧啶類化合物具有非常廣泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗腫瘤等。但已開發的這些藥物目前還是因諸多因素難以滿足患者需求。因此，新型抗腫瘤藥物的研發顯得尤為重要。將嘧啶和尿素類化合物結合到一起研究的報道較少，因此本發明所述含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物具有非常重要的研究價值，有利于我國自主知識產權藥物的開發。

發明內容

為開發利用現有的臨床藥物資源，本發明目的在于提供一類含脲基片段的4-取代氨基-6-苯基嘧啶衍生物，從而為尋找新的抗腫瘤活性化合物開辟一條新途徑；本發明另一目的在于提供其制備方法；又一目的在于提供其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明所述含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物結構通式如下：

通式Ⅰ中X為N、CH；R為Cl、4-CH₃-C₆H₅-NH₂、4-CH₃O-C₆H₅-NH₂。

?本發明所述含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物的制備方法，包含如下合成步驟：?a.?將6-苯基-2-硫脲嘧啶分別和含脲基片段的中間體在丙酮和碳酸鉀或氫氧化鉀的水溶液中發生取代反應生成4位為羥基的含脲基片段的嘧啶衍生物；b.?4位為羥基的含脲基片段的嘧啶衍生物與二氯亞砜反應，生成4位為氯的含脲基片段的嘧啶衍生物；c.?將4位為氯的含脲基片段的嘧啶衍生物與苯胺類化合物反應生成4位為芳氨基取代的含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物。所述的苯胺類化合物為：對甲基苯胺或對甲氧基苯胺。

?合成路線如下：

本發明所述含脲基結構單元的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物對胃癌細胞(MGC-803)、食管鱗癌細胞(EC-109)和乳腺癌（MCF-7）有一定的抑制作用。其中有些化合物的IC₅₀值小于2μM，與臨床上已使用的抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶做對照，優于后者。因此，本發明提供的此類含脲基片段的4-取代-6-苯基嘧啶衍生物為開發新型抗腫瘤藥物和聯合用藥開辟了新途徑。

具體實施方式

????下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應當理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明要求保護的范圍。

合成化合物表征使用的儀器：NMR譜使用瑞典Bruker?DPX-400?型超導核磁共振儀測定，TMS為內標；高分辨質譜使用Waters-Micromass?公司Q-Tof?質譜儀測定。

實施例1??2-((4-氯-6-苯基嘧啶-2-基)硫)-N-(吡啶基-2-氨基甲酰基)乙酰胺

50℃條件下，將6-苯基-2-硫脲嘧啶（2.04g，10.0mmol）溶于30ml氫氧化鉀（0.4g，10.0mmol）的水溶液中，然后將?2-氯-N-(吡啶基-2-氨基甲酰基)乙酰胺(2.13g，10.0mmol)的丙酮溶液（20ml）滴加至上反應液，滴加完畢后繼續反應半小時，抽濾，濾餅水洗和丙酮各洗三次（3×10ml），得純品2-((4-羥基-6-苯基嘧啶-2-基)硫)-N-(吡啶基-2-氨基甲酰基)乙酰胺。

0℃條件下，將10ml二氯亞砜緩慢加到上述合成的2-((4-羥基-6-苯基嘧啶-2-基)硫)-N-(吡啶基-2-氨基甲酰基)乙酰胺(1.91g，5.0mmol)中，加完后緩慢升溫至90℃，繼續反應1小時，然后停止反應，待反應液冷卻至室溫后，將反應液慢慢倒入冰水中攪拌，得到的固體抽濾，濾餅水洗至中性得純品。