[發明專利]一種拉科酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201410091163.5
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN104030943A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 廖興龍;樊啟海;周熙云
• 申請（專利權）人: 重慶福安藥業（集團）股份有限公司;重慶福安藥業集團慶余堂制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體的說，涉及一種拉科酰胺的制備方法。

背景技術

拉科酰胺（Lacosamide），化學名為（R）-2-乙酰胺基-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺（其結構式如下所示），由比利時優時比公司(UCB?Pharma)的德國子公司Schwarz?BioSciences公司研發的一種新型N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體甘氨酸位點結合拮抗劑。2008年9月和10月，歐盟和美國先后批準拉科酰胺上市，商品名為Vimpat。

文獻報道拉科酰胺的合成路線主要有三類，均以D-絲氨酸為起始原料：

路線1.專利國際申請WO9733861公開的先制備D-絲氨酸甲酯的路線，如下所示：

本路線以D-絲氨酸為起始原料經甲酯化、芐胺胺解、氨基乙?；詈罅u基甲基化制得目標物。其中，第一、二步合計收率只有27%，總收率以D-絲氨酸計為6.9%，收率過低，不適于工業化生產。

路線2.專利國際申請WO9733861公開的先乙酰化氨基的路線，如下所示：

路線2以D-絲氨酸與乙酸酐反應生成酰胺，再經氯甲酸異丁酯成混酐，在堿性條件(如N-甲基嗎啉)下與芐胺縮合，最后以氧化銀和碘甲烷甲基化制得目標物。該路線看似簡單，但前兩步的收率較低且需要柱層析方法純化，合計收率33%，最后一步收率87%，總收率約29%。最后一步甲基化中所用試劑碘甲烷和氧化銀較昂貴，并且在該步合成中會產生15%的消旋化，由于生成對映體的量過多，難以在保證收率的前提下通過結晶方法將其除凈。

路線3.美國專利US6048899公開的氨基保護的路線：

該類方法首先保護D-絲氨酸中的氨基，后羧基先成酰胺、羥基成醚、脫保護然后乙酰化，如下所示：

早期文獻報道中使用的甲基化試劑為氧化銀和碘甲烷，脫去N-保護基Cbz時，使用Pd-C催化劑，該類試劑實際價格昂貴，不利于工業化生產。近期的文獻報道，如陳一芬等在合成化學，2010年第4期，520-522報道了用硫酸二甲酯作為甲基化試劑，使用相轉移催化作用進行甲基化，以氯甲酸烷基酯作為羧基活化劑進行酰胺化，這類方法反應條件苛刻，總收率僅在14～50%之間。另有馬銀玲等在中國醫藥工業雜志，2009,40（9）：641-643中報道將D-絲氨酸的氨基先經叔丁氧羰基保護，以硫酸二甲酯甲基化，后DCC活化與芐胺縮合，再脫保護、經氨基乙酰化制得拉科酰胺。此類方法雖路線簡單，但后處理麻煩，副產物較多，需經柱色譜純化，總收率在7～30%之間，也不利于工業化生產。

發明內容

本發明提供了一種新的拉科酰胺制備方法，具有操作簡便，收率高，適于工業化生產的優勢，克服現有技術存在的不足。

在本發明提供的實施方案中，本發明提供的拉科酰胺的制備方法，包括如下步驟：

1）.以D-絲氨酸為原料，經氨基保護劑保護得到化合物I；

2）.將步驟1）所得化合物I無需純化直接用于步驟2），該化合物I經O-甲基化反應，得到化合物Ⅱ；

3）.化合物Ⅱ在羧基活化劑R₂Cl存在條件下反應，得到化合物Ⅲ；

4）.將步驟3）所得化合物III無需純化直接用于步驟4），該化合物Ⅲ與芐胺反應，得化合物Ⅳ；

5）.將化合物Ⅳ脫去保護基，得化合物V；

6）.化合物V發生乙?；磻?，得到拉科酰胺；

這里，式I、式II、式III和式IV化合物中R₁為氨基保護基，選自叔丁氧羰基、或芐氧羰基；優選地為叔丁氧羰基；

式III化合物中R₂為特戊?；⒓谆酋；?、對甲苯磺?；?、對硝基苯磺酰基、三氟乙?；蛉谆酋；粌炦x地，為特戊?；?；

步驟1）所述的氨基保護劑選自二碳酸二叔丁酯、或氯甲酸芐酯；

和

步驟3）所述的羧基活化劑R₂Cl選自特戊酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟甲磺酰氯；優選地，為特戊酰氯。

在本發明的一種優選實施方案中，本發明所提供的拉科酰胺的制備方法包括以下步驟：

1）.在堿性條件下，D-絲氨酸與氨基保護劑反應得到式I化合物；

2）.在堿性條件下，將步驟1）所得化合物I無需純化直接用于步驟2），該式I的化合物經O-甲基化反應得到式II的化合物；