[發明專利]一種拉科酰胺的制備方法

有效

• 申請號: 201410091163.5
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN104030943A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 廖興龍;樊啟海;周熙云
• 申請（專利權）人: 重慶福安藥業（集團）股份有限公司;重慶福安藥業集團慶余堂制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種拉科酰胺的制備方法，所述方法包括以下步驟：

1）.以D-絲氨酸為原料，經氨基保護劑保護得到化合物I；

2）.將步驟1）所得化合物I無需純化直接用于步驟2），該化合物I經O-甲基化反應，得到化合物Ⅱ；

3）.化合物Ⅱ在羧基活化劑R₂Cl存在條件下反應，得到化合物Ⅲ；

4）.將步驟3）所得化合物III無需純化直接用于步驟4），該化合物Ⅲ與芐胺反應，得化合物Ⅳ；

5）.將化合物Ⅳ脫去保護基，得化合物V；

6）.化合物V發生乙酰化反應，得到拉科酰胺；

這里，式I、式II、式III和式IV化合物中R₁為氨基保護基，選自叔丁氧羰基、或芐氧羰基；優選地為叔丁氧羰基；

式III化合物中R₂為特戊酰基、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、對硝基苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；優選地，為特戊酰基；

步驟1）所述的氨基保護劑選自二碳酸二叔丁酯、或氯甲酸芐酯；和

步驟3）所述的羧基活化劑R₂Cl選自特戊酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟甲磺酰氯。

2.如權利要求1所述的制備方法，該方法包括如下步驟：

1）.在堿性條件下，D-絲氨酸與氨基保護劑反應得到式I化合物；

2）.在堿性條件下，將步驟1）所得化合物I無需純化直接用于步驟2），該式I的化合物經O-甲基化反應得到式II的化合物；

3）.在堿性條件下，式II的化合物與羧基活化劑R₂Cl反應得到式III的化合物；

4.）將步驟3）所得化合物III無需純化直接用于步驟4），該式III的化合物與芐胺發生酰胺化反應，得到式IV的化合物；

5）.在酸性條件下，式IV的化合物脫去N-保護基團得到式V的化合物；

6）.式V的化合物發生乙酰化反應，得到拉科酰胺；

這里，式I、式II、式III和式IV化合物中R₁為氨基保護基，選自叔丁氧羰基、或芐氧羰基；優選地為叔丁氧羰基；

式III化合物中R₂為特戊酰基、甲磺酰基，對甲苯磺酰基、對硝基苯磺酰基、三氟乙酰基或三氟甲磺酰基；優選地，為特戊酰基；

步驟1）所述的氨基保護劑選自二碳酸二叔丁酯、或氯甲酸芐酯；和

步驟3）所述的羧基活化劑R₂Cl選自特戊酰氯、甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、對硝基苯磺酰氯、三氟乙酰氯或三氟甲磺酰氯。

3.如權利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟1）無需任何有機溶劑，所述的堿性條件，是指在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液存在條件下進行，優選地，為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，特別優選氫氧化鈉水溶液；該堿性水溶液的濃度為3～6mol/L，更優選地為3.5-5.5mol/L。

4.如權利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟1）中所述酰胺化反應在0～35℃溫度下進行，堿的用量是D-絲氨酸的2～3當量，氨基保護劑的用量為D-絲氨酸的1.0～1.5當量。

5.如權利要求1或2所述的制備方法，其中步驟2）所述的甲基化反應無需任何有機溶劑和相轉移催化劑。

6.如權利要求1或2所述的制備方法，其中步驟2）中所述甲基化反應使用的甲基化試劑選自硫酸二甲酯、甲基碘或磷酸三甲酯，優選硫酸二甲酯。

7.如權利要求1或2所述的制備方法，其中步驟2）中所述甲基化反應使用的甲基化試劑的量是式I化合物的2～5當量。

8.如權利要求2所述的制備方法，其中步驟2）中所述的堿性條件，是指無機堿性物質的水溶液，選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的水溶液，優選地為氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，特別優選氫氧化鈉水溶液；該無機堿性物質的水溶液濃度為10～50重量%，優選地為25-50重量%；而且，所述無機堿性物質的用量為式I化合物的2.5～8當量。