[發明專利]取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410091062.8
• 申請日: 2014-03-12
• 公開（公告）號: CN103864793A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 方浩;王軍華;楊新穎;徐文方;易凡
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34;A61K31/52;A61K31/5377;A61P35/00;A61P25/00;A61P31/12;A61P29/00;A61P35/02;A61P33/06;A61P3/10
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

技術領域

本發明涉及一種取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備、藥物組合物與醫藥用途，屬于醫藥技術領域。?

背景技術

組蛋白去乙酰化酶(histone?deacetylases,HDACs)是維持染色體的基本組成單位核小體中組蛋白乙酰化平衡的關鍵酶類之一。其催化組蛋白的去乙酰化作用，與基因轉錄抑制密切相關，涉及到促基因沉默的諸多過程，是抗腫瘤藥物設計中的熱門靶標。?

組蛋白是真核生物染色體的重要構成成分。由組蛋白修飾所引起的染色體局部構象的改變，在真核生物基因表達調控中發揮著重要作用，其中，組蛋白的乙酰化修飾是目前研究最為深刻的。組蛋白的乙酰化狀態由兩種酶來決定，組蛋白乙酰化轉移酶（HATs）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs），這兩種酶對組蛋白乙酰化作用的調控處于平衡狀態。然而，如果HDAC的活性明顯增加，使得原有的基因表達平衡狀態被打破，導致一些影響細胞增殖和調控細胞周期的分子表達失衡，進而導致細胞惡變。?

實驗證明，HDAC抑制劑會使腫瘤細胞染色質組蛋白乙酰化水平提高，逆轉特定抑癌基因（例p21）沉默表達，相應地導致細胞的生長抑制、末端分化或癌細胞的凋亡。因此，HDAC抑制劑成為癌癥治療的一個新型有效方法。然而臨床研究發現已上市的HDAC抑制劑仍有很多不足，特別是在正常劑量下對實體瘤無效且存在心臟毒性，從而導致該類藥物的臨床應用受到很大限制。因此，發展新型有效的HDAC抑制劑是抗腫瘤藥物研究中具有挑戰性和研究價值的課題。?

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，本發明還提供該化合物的制備方法。?

本發明進一步還提供該化合物的藥物組合物及醫藥用途。?

本發明的技術方案如下：?

一、取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑?

一種取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，是具有通式I結構的化合物，以及其立體異構體、藥學上可接受的鹽，?

通式I中，R₁是氫或―A―R₃；?

其中，A是CH₂、NH、O、S原子，優選為NH；R₃是氫或任選取代的芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基；R₃優選為任選取代的C₅-C₁₅芳基，以及含有5或6個環原子的單雜環芳基，或具有8至15個環原子的雙雜環芳基，雜環芳基含有1-4個雜原子，所述雜原子獨立地選自O、S、N或氧化的S或N；碳原子或氮原子是雜芳環結構的連接點，保持穩定的芳環；?

基團或者取代基選自羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基，C₃-C₈環烷基，C₆-C₁₀芳基，含有1-2個雜原子的環原子數為5-10的雜芳基，1-3個上述基團或取代基在任何可及的位置連接以產生穩定的化合物。?

通式I中，R₂是―B―R₄或

其中，B代表CH₂、O、S原子；?

R₄和R₅可以相同或不同，代表氫、C₁-C₁₂烷基、環烷基，或被以下一個或多個羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基基團取代的C₁-C₁₂烷基、環烷基，沒有取代或被一個或多個如下基團取代的芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基：羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵C₁-C₁₂烷基，C₁-C₁₂烷氧基，C₁-C₁₂烷基，C₃-C₁₂環烷基，芳基，雜芳基；?