[發明專利]N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺類化合物制備方法

無效

• 申請號: 201410091050.5
• 申請日: 2014-03-13
• 公開（公告）號: CN103819454A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 包金遠;徐峰;蔣玉偉;張孝清
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥生產技術領域，具體涉及未取代和取代的N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺類化合物的制備方法，尤其是泊馬度胺的制備方法。?

背景技術

3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺，即泊馬度胺(pomalidomide)，是美國賽爾基因制藥公司(Celgene?Crop)開發的一種口服免疫調節劑，商品名Pomalyst。該藥于2013年2月8日由美國食品藥品管理局(FDA)批準該藥用于治療復發性及難治性多發性骨髓瘤，臨床使用其外消旋混合物，結構式如下式所示：?

目前文獻報道有關3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺化合物的制備方法主要有以下六種。?

方法一：以3-硝基鄰苯二甲酸為起始原料，在醋酸酐中脫水，得到3-硝基鄰苯二甲酸酐后與3-氨基-2,6-哌啶二酮縮合得到3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-鄰苯二甲酰亞胺，最后經催化還原得3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺化合物。?

方法二：3-硝基鄰苯二甲酸酐與谷氨酰胺反應生成5-氨基-2-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)-5-氧代戊酸后還原得5-氨基-2-(3-氨基鄰苯二甲酰亞胺基)-5-氧代戊酸，最后經分子內縮合成環，得3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺化合物。?

方法三：3-硝基鄰苯二甲酰亞胺與氯甲酸乙酯反應生成(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺)-甲酸?乙酯后與谷氨酰胺丁酯縮合得到5-氨基-2-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)-5-氧代戊酸丁酯，最后經水解、還原和分子內縮合成環，得3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺化合物。?

方法四：3-氨基鄰苯二甲酸與3-氨基-2，6-哌啶二酮經一步反應縮合得3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺化合物。?

方法五：(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺)-甲酸乙酯與5-氨基甲酰基-4-氨基-戊酸丁酯縮合生成4-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺)-5-氨基甲酰基戊酸丁酯后經水解、還原和分子內縮合得3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺化合物。?

方法六：3-硝基鄰苯二甲酸酐與5-氨基甲酰基-4-氨基-戊酸縮合后經還原和分子內縮合，得3-氨基-N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺化合物。?

上述方法中，方法三反應步驟較長，且在5-氨基-2-(3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基)-5-氧代戊酸丁酯水解過程中，分子中的酰胺基團也會發生水解，影響了產品的純度和收率。方法四雖反應步驟短，但在縮合反應過程中，原料3-氨基鄰苯二甲酸會發生自身縮合，嚴重影響了產品的純度和最終的收率。方法五中所用的原料5-氨基甲酰基-4-氨基-戊酸丁酯和方法六中所用的原料5-氨基甲酰基-4-氨基-戊酸均沒有市場供應，原料采購困難。方法一和方法二原料市場供應充足，來源和質量有保障，且制備路線較短，各步反應均為成熟的化學反應，操作簡單，易于工業化生產，但研究發現，由于鄰位硝基的影響，3-硝基鄰苯二甲酸酐很不穩定，很容易吸潮，水解成3-硝基鄰苯而甲酸。?

盡管這些方法可以用于制備未取代和取代的N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺類化合物，但是仍然需要制備該化合物的替代或改進的方法，特別是用于工業生產規模的方法。因此，尋找一種反應周期短，操作簡單，原料易得，生產成本低，產品質量好且適合工業化大生產的方法制備N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲亞胺類化合物尤其是泊馬度胺在醫藥領域具有非常重要的意義。?

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種反應周期短，操作簡單，原料易得，生產成本低，產品質量好且適合工業化大生產的方法制備如式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多品型物或立體異構體的方法，?

本發明的目的可以通過以下措施達到：?

一種式(I)化合物的制備方法，其包括如下步驟：?

A、將3-硝基鄰苯二甲酸或其鹽和式(II)的3-氨基戊二酰亞胺化合物或其鹽在有機溶劑中反應得到式(TII)的步驟，?