[發明專利]一類氮雜吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410088294.8
• 申請日: 2014-03-11
• 公開（公告）號: CN103864785A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 傅濱;麻紅利;候緒和;張振華;覃兆海
• 申請（專利權）人: 中國農業大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A01N43/90;A01P3/00;A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 朱琨

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一類氮雜吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制備方法與在農業和醫學上的應用。

背景技術

氮雜吲哚化合物具有不同于吲哚的物理化學性質，如1-位N的酸性（也為氫鍵供體）和3-位C的親核性有所增強，以及4、5、6或7-位N原子成為氫鍵受體。更為重要的是，鑒于它與吲哚、嘌呤等在結構上的相似性，可作為這些類似化合物的生物電子等排體，應用于新藥分子的設計與合成中。許多重要氮雜吲哚衍生物具有抑制多種蛋白酶的活性，在抗組胺和抗多巴胺等方面都體現了潛在的生物活性及藥用價值（中國發明專利CN101440092A；Aude?Echalier?et?al.Meriolins(3-(Pyrimidin-4-yl)-7-azaindoles):Synthesis,Kinase?Inhibitory?Activity,Cellular?Effects,and?Structure?of?a?CDK2/Cyclin?A/Meriolin?Complex.J.Med.Chem,2008,51(4):737；Tao?Wang?et?al.Inhibitors?of?Human?Immunodeficiency?Virus?Type1(HIV-1)Attachment.5.An?Evolution?from?Indole?to?Azaindoles?Leading?to?the?Discovery?of1-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4,7-dimethoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione(BMS-488043),a?Drug?Candidate?That?Demonstrates?Antiviral?Activity?in?HIV-1-Infected?Subjects.J.Med.Chem.2009,52(23):7778-7787；Christopher?Ganser?et?al.Novel3-Azaindolyl-4-arylmaleimides?Exhibiting?Potent?Antiangiogenic?Efficacy,Protein?Kinase?Inhibition,and?Antiproliferative?Activity.J.Med.Chem.2012,55(22):9531-9540；Stéphanie?Gourdain?et?al.Development?of?DANDYs,New3,5-Diaryl-7-azaindoles?Demonstrating?Potent?DYRK1A?Kinase?Inhibitory?Activity.J.Med.Chem.2013,56(23):9569-9585）。

噻唑（啉）環是具有重要生理活性的雜環結構單元。已經有許多含噻唑（啉）結構的化合物被用作農業上殺蟲、殺螨、殺線蟲和殺菌等用途，而且其具有毒性低，環境友好的特點。

氮雜吲哚環與噻唑環都是具有重要生物活性的雜環結構單位，本發明提供了一種制備氮雜吲哚噻唑化合物的方法，并由此得到了一系列氮雜吲哚噻唑化合物及發現了其在農業和醫學方面的用途。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供一類氮雜吲哚骨架的噻唑啉衍生物。

本發明的第二個目的在于提供上述化合物的制備方法。

本發明的第三個目的在于提供一種包含上述化合物的植物殺菌劑。

本發明的第四個目的在于提供一種上述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明的技術方案如下：

一類氮雜吲哚骨架的噻唑啉衍生物，為如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R為含有1-12個碳原子的烷基或芳香基。

本文中的“藥學上可接受的鹽”，是指在合理的醫學判斷的范圍內，適用于與人或低等動物的組織接觸而無不適當的毒性、過敏反應等且與合理的利益/風險比率相稱的那些鹽。

上述氮雜吲哚骨架的噻唑啉衍生物中的優選化合物為下述化合物的任一種：

2-（4-氮雜吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；

2-（4-氮雜吲哚基）-4-異丙基-噻唑啉；

2-（4-氮雜吲哚基）-4-異丁基-噻唑啉；

2-（4-氮雜吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；

2-（4-氮雜吲哚基）-4-芐基-噻唑啉；