[發明專利]一種人工磷脂DSPG的制備方法

在審

• 申請號: 201410087895.7
• 申請日: 2014-03-11
• 公開（公告）號: CN103864840A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 吉民;蔡進;陳峻青;李銳
• 申請（專利權）人: 蘇州東南藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 張鉑

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種人工磷脂（R）-1,2-二硬脂?；字８视停―SPG）的制備方法。?

背景技術

磷脂是生物膜的重要組成部分，其含磷酸根的極性端具有親水性，兩個較長的碳氫鏈非極性端具有親脂性，這種獨特的理化性質使其能自發在水介質中形成閉合雙分子層，成為生物膜骨架，可作為脂質體材料用于制藥工業中。然而天然磷脂作為脂質體材料，具有壽命短、易被氧化、穩定性差等缺點，應用受到限制。?

二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG）是一種重要的人工合成磷脂，主要應用于脂質體的制備，是脂質體藥物制劑中不可缺少的一種添加性輔料，人工合成的二硬脂酰磷脂酰甘油純度高，穩定性好，比天然磷脂有較強的抗氧化能力，制備脂質體效果非常理想。?

《磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油的全合成研究》（陳光友，西北大學，碩士學位論文，2006）一文公開了二硬脂酰磷脂酰甘油的合成方法，以丙三醇為原料，采用縮酮，3，4-二甲氧芐基分別作為甘油骨架的二羥基和單羥基的保護基，以乙酸水溶液、DDQ作為相應的脫保護試劑。分別采用對甲苯磺酸甲酯、叔丁氧羰基和縮酮作為磷脂頭基的保護基，以NaHCO₃水溶液、三氟乙酸、乙酸作為相應的脫保護試劑，采用萃取、高真空蒸餾、柱層析、制備薄層層析等方法，先后經過還原、氯化、縮合、雙羥基以及單羥基的保護和脫保護、?；?、磷?；㈩^基保護、偶聯及脫保護等步驟，制備得到二硬脂酰磷脂酰甘油。反應方程式如下：?

。該方法以甘油為原料，需要對甘油骨架的二羥基和單羥基進行保護和脫保護，反應步驟繁瑣。不適合工業化生產。并且，該法制得消旋的二硬脂酰磷脂酰甘油，目前尚未文獻報道二硬脂酰磷脂酰甘油的單一光學異構體的制備方法。?

發明內容

本發明提供了一種（R）-1,2-二硬脂?；字８视偷闹苽浞椒?，該法步驟簡單，反?應溫和，適合工業化生產。?

本發明具體技術方案如下：?

一種（R）-1,2-二硬脂酰基磷脂酰甘油的制備方法，其特征在于包括如下步驟：?

（1）3-鹵代丙烯在手性催化劑催化下，反應溶劑選自叔丁醇的水溶液，優選叔丁醇和水的體積比為1:1，在0℃發生氧化反應，得到(S)-1,2-二醇-3-鹵代丙烷，反應式如下：?

其中X代表Cl，Br或I，優選I。?

上述手性催化劑優選氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚，氧化劑優選K₂OsO₂(OH)₄和/或K₃Fe(CN)₆。?

上述反應可進一步包括精制步驟：將反應產物水層分離用乙酸乙酯進行萃取，合并有機層，分別用1N?KOH，稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌。無水硫酸鎂干燥并濃縮得到粗品，使用石油醚和甲醇混和溶劑進行重結晶。?

（2）將(S)-1,2-二醇-3-鹵代丙烷與硬脂酸酐或硬脂酰鹵在二氯甲烷中氮氣保護下，回流反應，優選40℃下攪拌回流3小時，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-鹵代丙烷，反應式如下：?

其中R代表直鏈烷基C₁₇H₃₅，X和Y相同或不同，代表Cl，Br或I，X優選I，Y優選Cl。?

上述反應可進一步包括精制步驟：將反應產物冷卻到室溫后，倒入無水乙醚。有機層用5%的碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到的粗品用乙醇重結晶。?

（3）將(R)-1,2-二硬脂酰-3-鹵代丙烷與3,4-二甲氧芐基磷酸銀在甲苯中，回流反應，優選回流反應6h，得到(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧芐氧基）磷酸鹽丙烷，反應式如下：?其中R代表直鏈烷基C₁₇H₃₅，X代表Cl，Br或I，優選I，?

上述反應可進一步包括精制步驟：將反應產物冷卻到室溫后過濾，二氯甲烷洗滌，合并有機層減壓濃縮，得到的粗品用乙醇重結晶。?

（4）將(R)-1,2-二硬脂酰-3-（3,4-二甲氧芐氧基）磷酸鹽丙烷與相轉移催化劑在二氯甲烷和水的混合溶液中室溫反應脫去磷保護基團，優選反應0.5h，得到（R）-1，2-甘油二硬脂酸-甘油-3-磷脂酸，反應式如下：?

其中R代表直鏈烷基C₁₇H₃₅；上述相轉移催化劑優選二氯二氰基苯醌。?

本發明所述室溫為本領域公知常識，通常指20±5℃。?