[發明專利]一種高純度泊馬度胺的制備方法

有效

• 申請號: 201410087575.1
• 申請日: 2014-03-11
• 公開（公告）號: CN103804350A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 宋洪海;趙建新;魏彥宇;郭心富;林松
• 申請（專利權）人: 天津市煒杰科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司 12108
• 代理人: 龐學欣

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及一種高純度泊馬度胺的制備方法。

背景技術

泊馬度胺（Pomalidomide）是沙利度胺（Thalidomide）的衍生物，其與沙利度胺具體同樣的穩定性，是迄今為止活性最強的免疫調節藥物，可調節T細胞并抑制其增殖，通過激活自然殺傷細胞，促進腫瘤細胞的凋亡，發揮免疫調節作用，臨床主要用于治療多發性骨髓瘤。多發性骨髓瘤起因于骨髓中的漿細胞，屬血癌的一種，主要影響老年人。根據美國國家癌癥研究所提供的信息，每年大約有21700名美國人被診斷為多發性骨髓瘤，并且會導致10710人死于該種疾病。美國食品藥品管理局（FDA）2013年2月8日批準Pomalyst（泊馬度胺）用于其它癌癥藥物治療后病情仍有進展的多發性骨髓瘤患者的治療。

泊馬度胺化學名為3-氨基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺，結構式為：

目前已報道的泊馬度胺制備方法如下：

專利EP1907373（CN101253163）中公開了多種制備泊馬度胺的方法，主要包括：

以2-硝基鄰苯二甲酸為原料，先制備鄰苯二甲酸酐，再與谷氨酰胺縮合得5-氨基-2-（3-硝基鄰苯二甲酰亞胺基）-5-氧代戊酸，經催化氫化和分子內關環得到泊馬度胺，該路線從3-硝基鄰苯二甲酸酐起三步總收率60%，催化氫化在壓力40～50Psi下進行，反應壓力較高，安全性較差，同時操作過程復雜，不利于工業化生產。

該專利還報道了以3-氨基鄰苯二甲酸鹽酸鹽和3-氨基戊二酰亞胺鹽酸鹽為原料進行縮合，收率為84%，由于兩種原料的活性基團均較多，發生副反應的幾率較大，放大過程難于控制，同時原料3-氨基鄰苯二甲酸鹽酸鹽市場供應較少，難以工業化生產。

多個專利（WO2003014315，WO2012149299，WO2006081251，US7629360等）及文獻均報道了以3-硝基鄰苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽為原料，通過縮合，還原制備泊馬度胺，縮合反應一般以醋酸為溶劑，還原反應以Pd/C為催化劑，在壓力40～60Psi下進行氫化反應，反應壓力較高，安全性較差。

專利CN103497174中報道了在常壓下進行還原反應，在反應過程中使用Raney-Ni為催化劑，由于Raney-Ni接觸空氣后極易燃燒，所以此工藝路線存在很大的安全風險，難以實現工業化生產。

G.W.Muller等（Bioorg.Med.Chem.Lett.,9,1625）采用醋酸為溶劑，在回流條件下進行縮合反應，然后以丙酮為溶劑，Pd/C為催化劑進行氫化反應，由于丙酮與還原所生成的胺基發生還原氨化副反應，還原步驟收率僅有15%。

唐玫等（中國醫藥工業雜志，2009，10，721）采用四氫呋喃為溶劑進行縮合反應，后經鐵粉還原得到泊馬度胺，縮合反應由于原料反應不完全及四氫呋喃中溶解大量產品導致收率僅有54%，并且所得縮合產品中含有大量未反應完全的中間態，質量較差；在工業生產中鐵粉還原過程放熱劇烈難于控制，并產生大量鐵泥及廢水，處理成本較高，存在較大的環境安全隱患。

吳剛等（中國藥物化學雜志，2013，2，108）以醋酸鈉為堿，在乙酸中進行縮合，后經Pd/C-甲酸銨體系常溫常壓下還原得到泊馬度胺，兩步總收率49.8%。泊馬度胺為活性藥物成分，制藥工業對其純度及雜質含量要求較高，此報道未提及中間體及產品純度，無法滿足制藥工業的要求。

發明內容

為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種操作簡單、安全性好、對環境友好，所得產品純度高，并且適合工業化生產的高純度泊馬度胺的制備方法。

為了達到上述目的，本發明提供的高純度泊馬度胺的制備方法包括按順序進行的下列步驟：

（1）以甲苯為溶劑，三乙胺為傅酸劑，將作為原料的3-硝基鄰苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽加熱回流分水，然后加入縮合劑N,N'-羰基二咪唑繼續進行縮合反應生成3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺；

（2）在有機溶劑中，將上述3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-鄰苯二甲酰亞胺在常壓下催化氫化，然后經重結晶得到高純度的泊馬度胺；

合成路線如下所示：

所述的步驟（1）中3-硝基鄰苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1：1.05。