[發明專利]一種腫瘤雙靶點放射性分子探針及其制備方法

有效

• 申請號: 201410084837.9
• 申請日: 2014-03-10
• 公開（公告）號: CN103800923A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 王凡;劉昭飛;賈兵;史繼云;董誠巖;趙慧云
• 申請（專利權）人: 北京大學;佛山瑞迪奧醫藥有限公司
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K103/10
• 代理公司: 北京國林貿知識產權代理有限公司 11001
• 代理人: 李桂玲;許文娟

技術領域

本發明涉及腫瘤診斷放射性藥物，特別涉及用于?integrin?α_vβ₃陽性和/或胃泌素釋放肽受體（GRPR）陽性腫瘤顯像診斷的RGD-BBN雙靶點放射性分子探針及其制備方法。

背景技術

腫瘤生長過程中關鍵的環節是腫瘤血管生成，沒有新血管生成的腫瘤在長到幾個厘米大小之后便不能再繼續生長。腫瘤血管生成被各種蛋白分子調控，其中最為關鍵的分子包括integrin?α_vβ₃。Integrin?α_vβ₃是一種細胞外基質受體，它是由α和β兩個亞基組成的異源二聚體跨膜糖蛋白。Integrin?α_vβ₃是整合素家族的重要成員，作為與新生血管相關的分子標志物之一，它高表達在新生血管內皮細胞表面和某些腫瘤細胞表面（成神經細胞瘤、骨肉瘤、成膠質細胞瘤、乳腺癌和前列腺癌等），而在已存在的血管和正常組織中不表達或表達很低。Integrin?α_vβ₃在腫瘤生長和轉移過程中的高度限制表達，使其成為一個非常有吸引力的靶點，用于腫瘤的診斷和治療。胃泌素釋放肽受體（GRPR）屬于蛙皮素樣肽（bombesin-like?peptide,?BLP)受體家族中的一員。GRPR在正常組織和腫瘤組織中的激活作用有重要的生長效應，且在惡性腫瘤中的表達比在正常的人體組織更為普遍。在小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、神經母細胞瘤中GRPR異常表達或過度表達。GRPR在多種人類腫瘤的發生、發展、侵潤等方面發揮重要作用。

研究證實含有RGD（Arg-Gly-Asp，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）序列的配體與integrin?α_vβ₃具有高親和力和特異性。不同放射性核素標記的RGD序列配體，如RGD環肽二聚體和四聚體等已被用于腫瘤的顯像和治療研究。蛙皮素（bombesin,?BBN）是一種含有14個氨基酸殘基的生物活性多肽，具有廣泛的生物學功能，大量研究證實，在各種腫瘤:結腸癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等中均有BBN受體的異常高表達，其中以胃泌素釋放肽受體為主，BBN與GRPR具有很高的親和力。

發明內容

本發明的目的是提供一種RGD-BBN雙靶點放射性分子探針及其制備方法，該探針包含RGD和BBN兩個腫瘤結合模序，之間的連接劑PEG₄分子（PEG?=?polyethylene?glycol）起到增加模序之間距離并調節體內藥代動力學特性的作用。與單靶點分子探針相比，該雙靶點探針能夠增加腫瘤的攝取，達到更好的顯像診斷效果。該探針通過雙功能螯合劑HYNIC將放射性核素^99mTc標記到RGD-nPEG₄-BBN多肽分子上，在體內標記探針通過RGD多肽和/或BBN的靶向作用濃聚到腫瘤部位，利用核醫學的單光子斷層顯像技術，對integrin?α_vβ₃和/或GRPR陽性腫瘤進行顯像診斷。

本發明的目的是通過以下技術實現的：

一種RGD-BBN雙靶點放射性分子探針，包括RGD多肽、BBN多肽和放射性核素^99mTc，所述RGD多肽和BBN多肽之間用PGE₄連接形成RGD-nPEG₄-BBN多肽，所述RGD-nPEG₄-BBN多肽和^99mTc用HYNIC?連接，所述RGD-BBN雙靶點放射性分子探針為^99mTc-HYNIC-RGD-nPEG₄-BBN，所述RGD-BBN雙靶點放射性分子探針為無色透明液體針劑。

進一步的，連接所述RGD多肽和BBN多肽的連接劑為兩個PGE₄分子。

進一步的，所述RGD-BBN雙靶點放射性分子探針為^99mTc-HYNIC-RGD-2PEG₄-BBN。

本發明的另一目的是通過以下技術方案實現的：

一種RGD-BBN雙靶點放射性分子探針的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

1）RGD-nPEG₄-BBN的合成