[發(fā)明專利]一種抗腫瘤藥物的前體藥物及其制備和應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410083503.X
• 申請日: 2014-03-06
• 公開（公告）號: CN103861116A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 劉鋒;何仲貴;王永軍;劉丹;付強;王鈍
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥大制劑新技術(shù)有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/337;C07D407/12;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥前藥，具體而言，涉及一種抗腫瘤藥物的前體藥物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶等是目前應用最為廣泛的抗腫瘤藥物，在多系統(tǒng)腫瘤的治療中具有良好的療效。但是紫杉醇、多烯紫杉醇存在既難溶于水也難溶于油的缺點，阿霉素、5-氟尿嘧啶水溶性好但脂溶性差，這種理化屬性給制劑開發(fā)，尤其是納米制劑的開發(fā)帶來了很大困難。另外臨床上常用的抗腫瘤制劑存在毒副作用大的缺點，例如紫杉醇制劑Taxol是采用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1：1的混合液溶解紫杉醇，用前先稀釋，因溶劑的轉(zhuǎn)換，紫杉醇易析出沉淀，所用增溶劑聚氧乙烯蓖麻油易致高敏性、神經(jīng)毒性、腎毒性、心臟毒性等不良反應。因此，如上抗腫瘤藥物的性質(zhì)限制了其產(chǎn)品的應用。

維生素E（Vitamin?E）是一種脂溶性維生素，又稱生育酚，是最主要的抗氧化劑之一。維生素E具有對抗自由基，抑制過氧化脂質(zhì)生成，祛除黃褐斑；抑制酪氨酸酶的活性，減少黑色素生成等作用。2013年Tang等報道維生素E是表面活性劑聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯TPGS克服腫瘤多藥耐藥性的最主要結(jié)構(gòu)，具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的功能，但單獨給予維生素E沒有任何抗腫瘤作用。

現(xiàn)有技術(shù)中，藥學人員采用各種方法提高抗腫瘤藥物的活性，降低毒性，從而開發(fā)高效低毒的抗腫瘤制劑，但是將藥物制備成前體藥物，尤其與維生素E連接的方法，現(xiàn)有技術(shù)中還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種抗腫瘤藥物的前體藥物。

本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn):

將脂溶性的維生素E與抗腫瘤藥物通過化學鍵相連。

所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇或多烯紫杉醇。

所述的連接維生素E與抗腫瘤藥物的化學鍵為單硫鍵、酯鍵、間隔二硫鍵（硫原子之間間隔兩個碳原子）、腙鍵等中的一種。

紫杉醇（PTX）或多烯紫杉醇（DOC）與維生素E（VE）連接后的結(jié)構(gòu)為：

R₁=-H,-COCH₃

R₂=-OC(CH₃)₃,

X=-CH₂CH₂-,-CH₂SCH₂-,-CH₂SCH₂CH₂SCH₂-

優(yōu)選如下化合物:

本發(fā)明還提供了維生素E與抗腫瘤藥物，尤其是紫杉醇或多烯紫杉醇連接的合成通法：

VE和1-3倍量的酸酐（丁二酸酐、硫代羥基乙酸酐或2,2’-（乙基二硫代）乙二酸酐）溶解于適量二氯甲烷中，加入3%-10%的DMAP（4-二甲氨基吡啶）催化，室溫攪拌1小時，終止反應。硅膠柱分離，以己烷和乙酸乙酯梯度洗脫（30:1～4:1），得白色固體（VE-COOH,VE-S-COOH或VE-S-C-C-S-COOH）。

將上述得到的白色固體與等摩爾的PTX或DOC在DCC（二環(huán)己基碳二亞胺，1.1倍當量）和3%-10%的DMAP室溫攪拌2小時，抽濾，除去反應生成的DCU，硅膠柱層析分離，氯仿與甲醇梯度洗脫（500:1～100:1）得到目標產(chǎn)物PTX-VE,PTX-DOC,PTX-S-VE,DOC-S-VE,PTX-S-C-C-S-VE或DOC-S-C-C-S-VE。