[發(fā)明專利]4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410083347.7
• 申請(qǐng)日: 2014-03-10
• 公開（公告）號(hào): CN103910687A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邵香民
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常熟市南湖實(shí)業(yè)化工有限公司
• 主分類號(hào): C07D239/69
• 分類號(hào): C07D239/69
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種周效磺胺中間體的制備方法，具體涉及一種4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)

周效磺胺，化學(xué)名為4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，一般用于炎癥的治療，如上呼吸道感染扁桃體炎、菌痢腸炎、皮膚感染等，還可與其他藥物配合，用于治療肺結(jié)核、淋巴結(jié)核。周效磺胺經(jīng)歷了幾代人的研究開發(fā)，其生產(chǎn)工藝逐步穩(wěn)定，具體為以下制備步驟：步驟(1)：

步驟(2)：

步驟(3)：

步驟(4)：

步驟(5)：

其中，4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶是步驟(4)中制備的中間體，其產(chǎn)率直接影響周效磺胺的產(chǎn)率和成本。授權(quán)公告號(hào)為CN102304095B的中國(guó)發(fā)明專利公開了一種4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶的制備方法，是在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中將磺胺鈉與5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶進(jìn)行反應(yīng)。DMF雖然是優(yōu)良的溶劑，但是其沸點(diǎn)較高(達(dá)150℃)，因而在回收過程中需要耗費(fèi)大量的產(chǎn)能，不僅增加了企業(yè)的運(yùn)營(yíng)成本，而且對(duì)生產(chǎn)設(shè)備也是極大的考驗(yàn)，容易導(dǎo)致其報(bào)廢。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種不需要使用DMF的4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶的制備方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶的制備方法，包括以下步驟：

(a)在反應(yīng)容器中分別加入氯化1-丁基-3-甲基咪唑、磺胺鈉，攪拌后加入5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶，在88～92℃下反應(yīng)0.5～2小時(shí)形成混合物；

(b)向所述的混合物中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.0～7.2，隨后冷卻至15～20℃結(jié)晶，離心分離得母液和濾渣；

(c)將所述的母液升溫至68～72℃，隨后滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.8～4.1，趁熱出料，離心脫水得最終產(chǎn)物。

優(yōu)化地，步驟(b)中，所述混合物冷卻至15～20℃結(jié)晶前復(fù)查pH值。

優(yōu)化地，步驟(b)中，所述濾渣用去離子水洗滌后回收利用。

優(yōu)化地，所述稀鹽酸濃度為10～15wt％。

優(yōu)化地，步驟(c)中，所述最終產(chǎn)物用90℃以上熱水洗滌，并置于105～115℃下干燥。

由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有下列優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶的制備方法，利用氯化1-丁基-3-甲基咪作為溶劑替代高沸點(diǎn)的DMF，不再需要蒸餾回收DMF，一方面弱化了對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求，另一方面能夠極大地降低企業(yè)的耗能量，符合國(guó)家關(guān)于節(jié)能環(huán)保的要求。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶的制備方法，包括以下步驟：(a)在反應(yīng)容器中分別加入氯化1-丁基-3-甲基咪唑、磺胺鈉，攪拌后加入5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶，在88～92℃下反應(yīng)0.5～2小時(shí)形成混合物；(b)向所述的混合物中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至7.0～7.2，隨后冷卻至15～20℃結(jié)晶，離心分離得母液和濾渣；(c)將所述的母液升溫至68～72℃，隨后滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.8～4.1，趁熱出料，離心脫水得最終產(chǎn)物。利用氯化1-丁基-3-甲基咪作為溶劑替代高沸點(diǎn)的DMF，不再需要蒸餾回收DMF，一方面弱化了對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求，另一方面能夠極大地降低企業(yè)的耗能量，符合國(guó)家關(guān)于節(jié)能環(huán)保的要求。

在實(shí)際操作過程中，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH后，混合物pH值仍可能會(huì)產(chǎn)生小幅波動(dòng)，因此步驟(b)中，混合物冷卻至15～20℃結(jié)晶前復(fù)查pH值。而且此時(shí)結(jié)晶產(chǎn)物為磺胺，是重要的藥物中間體，其結(jié)晶析出后(即濾渣)用去離子水洗滌后回收利用。而且步驟(c)中滴加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.8～4.1，優(yōu)選質(zhì)量濃度為10～15％的鹽酸，這樣酸化速度要慢，滴加時(shí)間可以在20～40分鐘；離心后得到的最終產(chǎn)物要用90℃以上熱水洗滌，并置于105～115℃下干燥，方便用于下一步驟的反應(yīng)。

下面結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做出進(jìn)一步詳細(xì)的說明：

實(shí)施例1

本例提供一種4-(對(duì)氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6氯嘧啶的制備方法，具體投料配比如表1所示：

表1反應(yīng)原料及其投料配比