[發明專利]避免串溫現象產生的5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶制備方法

無效

• 申請號: 201410083319.5
• 申請日: 2014-03-10
• 公開（公告）號: CN104003942A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 邵香民
• 申請（專利權）人: 常熟市南湖實業化工有限公司
• 主分類號: C07D239/34
• 分類號: C07D239/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種周效磺胺中間體的制備方法，具體涉及一種不產塵串溫現象的5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶制備方法。?

背景技術

周效磺胺，化學名為4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，一般用于炎癥的治療，如上呼吸道感染扁桃體炎、菌痢腸炎、皮膚感染等，還可與其他藥物配合，用于治療肺結核、淋巴結核。周效磺胺經歷了幾代人的研究丌發，其塵產工藝逐步穩定，具體為以下制備步驟：?

其中，5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶是步驟(3)中制備的中間體，其產率直接影響周效磺胺的產率和成本。授權公告號為CN102304095B的中國發明專利公丌了一種5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶的制備方法，通過在容器中將4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉和氧氯化磷在110～120℃下回流反應0.5小時以上制得。但是上述反應在加入4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的時候容易出現突發的串溫現象，約十至二十分鐘，不利于反應溫度的控制。?

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種不會出現串溫現象的5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶的制備方法。?

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種不產生串溫現象的5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶制備方法，包括以下步驟：?

(a)在反應容器中加入氧氯化磷，隨后向其中滴加含有4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的有機溶劑，在110～120℃下回流反應2～6小時得反應混合物；?

(b)將所述的反應混合物加入去離子水中進行水解，靜置分層形成第一水層和第一有機溶劑層；?

(c)向所述的第一有機溶劑層中加入堿液調節pH值至6.5～7，再次靜置分層形成第二?水層和第二有機溶劑層；?

(d)取第二有機溶劑層蒸餾除去其中的有機溶劑即可。?

優化地，步驟(a)中，所述反應容器還連有氯化氫氣體吸收裝置。?

優化地，所述步驟(a)中，向反應容器中加入氧氯化磷后先用蒸汽加熱反應容器至70℃，再自然升溫至80℃。?

優化地，步驟(a)中，所述含有4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的有機溶劑的滴加時間為0.5～1.5小時。?

優化地，所述有機溶劑為三氯乙烯。?

優化地，步驟(b)中，所述反應混合物在加入去離子水中前先冷卻至90℃以下。?

優化地，步驟(b)中，所述水解溫度不超過60℃。?

優化地，所述步驟(b)中，靜置分層后對第一水層用有機溶劑進行多次萃取，合并有機溶劑層。?

優化地，步驟(d)中，所述蒸餾條件為：蒸汽壓力不超過0.2MPa，蒸餾溫度105～115℃。?

由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：本發明不產塵串溫現象的5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶制備方法，一方面在110～120℃下回流反應2～6小時，使得反應能夠充分進行；另一方面向反應容器中滴加含有4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的有機溶劑，使得4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉被有機溶劑所稀釋，既能控制4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的加入速度，又能控制反應體系的溫度，不會出現串溫現象。?

具體實施方式

本發明不產塵串溫現象的5-甲氧基-4,6-二氯嘧啶制備方法，包括以下步驟：(a)在反應容器中加入氧氯化磷，隨后向其中滴加含有4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的有機溶劑，在110～120℃下回流反應2～6小時得反應混合物；(b)將所述的反應混合物加入去離子水中進行水解，靜置分層形成第一水層和第一有機溶劑層；(c)向所述的第一有機溶劑層中加入堿液調節pH值至6.5～7，再次靜置分層形成第二水層和第二有機溶劑層；(d)取第二有機溶劑層蒸餾除去其中的有機溶劑即可。一方面在110～120℃下回流反應2～6小時，使得反應能夠充分進行；另一方面向反應容器中滴加含有4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的有機溶劑，使得4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉被有機溶劑所稀釋，既能控制4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的加入速度，又能控制反應體系的溫度，不會出現串溫現象。?