[發明專利]甲氧基丙二酸甲乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 201410083318.0
• 申請日: 2014-03-10
• 公開（公告）號: CN103910630A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 邵香民
• 申請（專利權）人: 常熟市南湖實業化工有限公司
• 主分類號: C07C69/708
• 分類號: C07C69/708;C07C67/333
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種周效磺胺中間體的制備方法，具體涉及一種甲氧基丙二酸甲乙酯的制備方法。

背景技術

周效磺胺，化學名為4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，一般用于炎癥的治療，如上呼吸道感染扁桃體炎、菌痢腸炎、皮膚感染等，還可與其他藥物配合，用于治療肺結核、淋巴結核。周效磺胺經歷了幾代人的研究開發，其生產工藝逐步穩定，具體為以下制備步驟：步驟(1)：

步驟(2)：

步驟(3)：

步驟(4)：

步驟(5)：

其中，甲氧基丙二酸甲乙酯是步驟(1)中制備的中間體，其產率直接影響周效磺胺的產率和成本。授權公告號為CN102304095B的中國發明專利公開了一種周效磺胺的制備方法，其中甲氧基丙二酸甲乙酯由甲氧基乙酸甲酯與過量的草酸二乙酯在甲醇鈉下反應并進一步地脫羧而成，具體為甲氧基乙酸甲酯與過量的草酸二乙酯在固態甲醇鈉的作用下以不超過65℃的條件反應，脫羧結束后經分餾塔減壓分餾分去低沸物后即可。然而甲氧基乙酸甲酯與草酸二乙酯在固體甲醇鈉下的作用下，反應劇烈并釋放大量熱量，容易導致反應釜內溫度急劇升高，導致危險的產生，不利于生產車間的安全管理。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種能夠減少反應過程中熱量散發的甲氧基丙二酸甲乙酯的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種甲氧基丙二酸甲乙酯的制備方法，包括以下步驟：

(a)在反應容器中加入甲氧基乙酸甲酯和草酸二乙酯，混合后形成混合液；

(b)向所述混合液中至少分三次投入固體甲醇鈉，在50～60℃下反應2～8小時形成反應液；

(c)將所述的反應液加入冷卻至20℃以下的有機溶劑中，攪拌冷卻；同時在另一容器中分別加入有機溶劑、水和酸液，隨后將冷卻后的反應液加入其中，控制溫度在15℃以下并調節pH至1～2之間，靜置形成水層和有機溶劑層；

(d)取所述有機溶劑層進行蒸餾除去有機溶劑，隨后置于178～182℃、真空度為-0.04～-0.053MPa條件下脫羰反應2～6小時，最后收集真空度為-0.095MPa以下、170℃以上的餾分即可。

優化地，步驟(a)中，所述混合液冷卻至10℃以下。

優化地，步驟(c)中，所述水層用有機溶劑再萃取多次。

優化地，步驟(c)中，所述有機溶劑、水和酸液攪拌冷卻至10℃以下后再加入反應液。

優化地，步驟(c)中，所述的有機溶劑為三氯乙烯，所述酸液為鹽酸。

優化地，步驟(d)中，將所述有機溶劑收集后用水洗滌至pH＝6～7，回收利用。

優化地，所述甲氧基乙酸甲酯、草酸二乙酯、甲醇鈉、酸液的摩爾比為1∶1.05～1.15∶1.05～1.12∶1.05～1.12。

由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：本發明甲氧基丙二酸甲乙酯的制備方法，通過將固體甲醇鈉至少分三次投入混合液中，能夠降低加入固體甲醇鈉后整個體系的反應激烈程度，保證反應的平穩進行，減少副反應的發生，從而提高甲氧基丙二酸甲乙酯的產率。

具體實施方式

本發明甲氧基丙二酸甲乙酯的制備方法，包括以下步驟：(a)在反應容器中加入甲氧基乙酸甲酯和草酸二乙酯，混合后形成混合液；(b)向所述混合液中至少分三次投入固體甲醇鈉，在50～60℃下反應2～8小時形成反應液；(c)將所述的反應液加入冷卻至20℃以下的有機溶劑中，攪拌冷卻；同時在另一容器中分別加入有機溶劑、水和酸液，隨后將冷卻后的反應液加入其中，控制溫度在15℃以下并調節pH至1～2之間，靜置形成水層和有機溶劑層；(d)取所述有機溶劑層進行蒸餾除去有機溶劑，隨后置于178～182℃、真空度為-0.04～-0.053MPa條件下脫羰反應2～6小時，最后收集真空度為-0.095MPa以下、170℃以上的餾分即可。在本發明中，通過將固體甲醇鈉至少分三次投入混合液中，能夠降低加入固體甲醇鈉后整個體系的反應激烈程度，保證反應的平穩進行，減少副反應的發生，從而提高甲氧基丙二酸甲乙酯的產率。