[發明專利]來那替尼馬來酸鹽的片劑制劑

有效

• 申請號: 201410082103.7
• 申請日: 2010-11-02
• 公開（公告）號: CN103893140A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 穆罕默德·阿什拉芙;克里希內恩杜·高希;齊曼拉爾·古爾查倫;門努丁·馬哈茂德;阿爾文德·辛格·納吉
• 申請（專利權）人: 惠氏有限責任公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/28;A61K31/4709;A61K47/32
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 王思琪;鄭霞

本申請是于2010年11月2日提交的中國發明專利申請第201080060546.6號的分案申請。本申請要求2009年11月9日提交的美國申請No.61/259,403的優先權，將其全部內容引入本文作為參考。

發明領域

本發明涉及以包衣片劑形式提供的來那替尼(neratinib)的口服藥物制劑和這些包衣片劑的改善的制備方法，所述包衣片劑是通過流化床制粒或濕法制粒制備的。

發明背景

蛋白激酶在引發細胞復制的生物化學信號傳遞中很重要。蛋白激酶是催化磷酸基從ATP轉移到蛋白上的氨基酸殘基比如酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸上的酶。這些蛋白激酶的調節對于控制多種細胞事件(包括增殖和遷移)是關鍵的。特定蛋白激酶參與不利的病癥，包括癌癥[Traxler,P.M.,Exp.Opin.Ther.Patents,8,1599(1998);Bridges,A.J.,Emerging?Drugs,3,279(1998)]、再狹窄[Mattsson,E.,Trends?Cardiovas.Med.5,200(1995);Shaw,Trends?Pharmacol.Sci.16,401(1995)]、動脈粥樣硬化[Rai?nes,E.W.,Bioessays,18,271(1996)]、血管生成[Shawver,L.K.,Drug?Discovery?Today,2,50(1997);Folkman,J.,Nature?Medicine,1,27(1995)]和骨質疏松癥[Boyce,J.Clin.Invest.,90,1622(1992)]。已知能夠抑制受體酪氨酸激酶活性的化合物可用于治療哺乳動物中的癌癥，包括但不限于例如非小細胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性腎病、結腸息肉和中風。一種特定的激酶抑制劑為(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，也稱為來那替尼。Nerartinib是一種弱堿，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解度。

來那替尼馬來酸鹽顆粒顯示出非常高的表面自由能(內聚功=45.62mN/m)。該性質導致初始顆粒非常粘，易于聚集，如由B.Janczuk和T.Bialopiotrowicz在Surface?Free-Energy?Components?of?Liquids?and?Low?Energy?Solids?and?Contact?Angles,J.Colloid?Interf.Sci.127(1989),p.189-204中；W.R.Good在A?Comparison?of?Contact?Angle?Interpretations,J.Colloid?Interf.Sci.44(1973),p.63;M.D.Lechner(Ed.),Landolt?Bornstein,New?Series,Vol.IV/16,Surface?Tension?of?Pure?Liquids?and?Binary?Liquid?Mixture,Springer?Verlag,1998中；和J.J.Jasper在The?Surface?Tension?of?Pure?Liquid?Compounds,J.Phys.Chem.Ref.Data,Vol.1,No.4,1972,p.859中描述的。由于粘結性的結果，來那替尼馬來酸鹽粉末本身不易于提供藥物處理，比如混合、流動或流態化，特別是當其在組合物中占高比例時。由于這些限制，采用直接壓片或滾筒壓片法不可能成功地開發出較高濃度的包括膠囊或片劑的來那替尼馬來酸鹽制劑。使用常規濕法制粒的制劑會導致化學降解和穩定性問題。

發明簡述

期望提供一種來那替尼馬來酸鹽制劑，其中通過將低表面能(例如約38mN/m)的物質比如聚合物如聚維酮經噴霧或以其它方式施用到來那替尼馬來酸鹽顆粒的表面上來修飾活性成分的表面性質。

本發明提供適于口服施用的包含活性成分來那替尼馬來酸鹽的可藥用固體組合物。在某些實施方案中，這樣的固體組合物以通過流化床制粒法制備的包衣片劑形式提供。在某些實施方案中，本發明提供包含來那替尼馬來酸鹽的單位劑型。