[發明專利]一類含砜(硫)亞胺的鄰甲酰氨基苯甲酰胺衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410081765.2
• 申請日: 2013-01-05
• 公開（公告）號: CN104031025B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發明（設計）人: 范志金;姬曉恬;華學文;毛武濤;陳曉燕;梁小文;劉細平;李娟娟;宗廣寧;李鳳云;王曙華;周立峰
• 申請（專利權）人: 南開大學;江西天人生態股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A01N43/56;A01N47/40;A01P7/04;A01P7/02;A01P1/00;A01P3/00
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1.一類含砜(硫)亞胺的鄰甲酰氨基苯甲酰胺衍生物，其特征在于具有如式I所示的化學結構通式：

其中，X選自：鹵素、CN、NO₂、NH₂、取代烷基、取代不飽和烴基；R¹選自：取代烷基、取代不飽和烴基、甲硫基取代烷基、甲硫基取代不飽和烴基、氰基、取代磺酰基、取代氨基甲酰基；X優選：氯、溴；R¹優選：2-甲硫基乙基、2-((N-氰基)甲基硫亞胺基)乙基、2-((N-氰基)甲基砜亞胺基)乙基、2-甲硫基叔丁基、2-((N-氰基)甲基硫亞胺基)叔丁基、2-((N-氰基)甲基砜亞胺基)叔丁基。

2.一類含砜(硫)亞胺的鄰甲酰氨基苯甲酰胺衍生物，其特征在于具有如式IA所示的化學結構通式：

X選自：鹵素、CN、NO₂、NH₂、取代烷基、取代不飽和烴基；R²選自：H、取代烷基、取代不飽和烴基、取代芳基；X優選：Cl、Br；R²優選：H、CH₃。

3.一類含砜(硫)亞胺的鄰甲酰氨基苯甲酰胺衍生物，其特征在于具有如式IB所示的化學結構通式：

X選自：鹵素、CN、NO₂、NH₂、取代烷基、取代不飽和烴基；R²選自：H、取代烷基、取代不飽和烴基、取代芳基；X優選：Cl、Br；R²優選：H、CH₃。

4.一類含砜(硫)亞胺的鄰甲酰氨基苯甲酰胺衍生物，其特征在于具有如式IC所示的化學結構通式：

X選自：鹵素、CN、NO₂、NH₂、取代烷基、取代不飽和烴基；R²選自：H、取代烷基、取代不飽和烴基、取代芳基；X優選：Cl、Br；R²優選：H、CH₃。

5.權利要求1、2、3、4所述的一類含N-氰基砜(硫)亞胺的鄰甲酰氨基苯甲酰胺衍生物I、IA、IB、IC的合成方法，具體合成路線如下：

其中，X選自：鹵素、CN、NO₂、NH₂、取代烷基、取代不飽和烴基；R²選自：H、取代烷基、取代不飽和烴基、取代芳基；X優選：Cl、Br；R²優選：H、CH₃

具體分為以下步驟：

A.取代苯并噁嗪IV的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入15毫升乙腈、1.0毫摩爾3-取代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸II、5毫摩爾甲基磺酰氯，簡寫為MsCl、0.4克即5毫摩爾吡啶，簡寫為Py，冷卻至-5攝氏度，攪拌30分鐘后加入1.0毫摩爾取代鄰氨基苯甲酸，緩慢升至室溫后攪拌過夜，有黃色固體取代苯并噁嗪IV析出，過濾，水洗，真空干燥，直接用于下一步反應；所述3-取代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸II選自3-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸；所述取代苯并噁嗪IV選自2-(3-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-6-氯-4-氧代-4H-苯并-[d][1，3]-噁嗪、2-(3-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-6-溴-4-氧代-4H-苯并-[d][1，3]-噁嗪、2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-6-氯-4-氧代-4H-苯并-[d][1，3]-噁嗪、2-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-8-甲基-6-溴-4-氧代-4H-苯并-[d][1，3]-噁嗪；

B.1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-(甲硫基烷基)胺基甲酰基)苯胺IA的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入0.5毫摩爾取代苯并噁嗪IV、20毫升四氫呋喃，簡寫為THF、5.0毫摩爾的取代甲硫基乙氨，反應混合物室溫攪拌7小時；減壓濃縮除去溶劑，所得殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得黃色或白色固體IA，洗脫劑為60～90攝氏度的石油醚：乙酸乙酯，體積比為3∶1，用所得純品計算收率，收率40-70％；合成化合物的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；所述1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-(甲硫基烷基)胺基甲酰基)苯胺IA選自1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-(甲硫基乙基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-(甲硫基乙基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-(甲硫基叔丁基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-(甲硫基叔丁基)胺基甲酰基)苯胺；

C.1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基硫亞胺基)烷基)胺基甲酰基)苯胺IB的制備：

在50毫升圓底燒瓶中加入0.5毫摩爾化合物IA、15毫升干燥的二氯甲烷，冰水浴降溫至O攝氏度；然后分別加入1.0毫摩爾氰胺和0.5毫摩爾醋酸碘苯，此溫度下攪拌3小時后室溫攪拌過夜，第2天將反應液直接減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得淡黃色或白色固體，洗脫劑為乙酸乙酯，即1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基硫亞胺基)烷基)胺基甲酰基)苯胺IB，用所得純品計算收率，收率40-60％；合成化合物的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；所述1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基硫亞胺基)烷基)胺基甲酰基)苯胺IB選自1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基硫亞胺基)乙基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基硫亞胺基)乙基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基硫亞胺基)叔丁基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基硫亞胺基)叔丁基)胺基甲酰基)苯胺；

D.1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基砜亞胺基)烷基)胺基甲酰基)苯胺IC的制備：

在50毫升三口圓底燒瓶中加入1.0毫摩爾間氯過氧苯甲酸，簡寫m-CPBA、8毫升乙醇，冰水浴降溫至O攝氏度攪拌10分鐘，然后將1.5毫摩爾無水碳酸鉀的7毫升水溶液一次性加入，有大量白色固體析出；O攝氏度攪拌20分鐘后將0.5毫摩爾1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基硫亞胺基)烷基)胺基甲酰基)苯胺IB的8毫升乙醇溶液逐滴加入，攪拌1小時后將反應液淬于水中；然后用50毫升乙酸乙酯萃取三次，有機層用飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，殘余物經200～300目硅膠柱層析純化得淡黃色或白色固體1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基砜亞胺基)烷基)胺基甲酰基)苯胺IC，洗脫劑為60～90攝氏度的石油醚：乙酸乙酯，根據產物的不同，體積比為1∶1～1∶3之間；用所得純品計算收率，收率50-70％；合成化合物的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；所述1-(3-氯吡啶-2-基)-3-鹵代-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基砜亞胺基)烷基)胺基甲酰基)苯胺IC選自1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基砜亞胺基)乙基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基砜亞胺基)乙基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-氯-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基砜亞胺基)叔丁基)胺基甲酰基)苯胺、1-(3-氯吡啶-2-基)-3-溴-1H-吡唑-5-甲酰-2-甲基-4-氰基-6-(2-((N-氰基甲基砜亞胺基)叔丁基)胺基甲酰基)苯胺；

當X=鹵素時，取代吡唑-5-甲酸II按如下的方法合成：

E.2-肼基取代吡啶VI的制備：

將50毫摩爾2,3-氯吡啶V、100毫摩爾的水合肼、50毫升乙醇加入到100毫升三口圓底燒瓶中，80攝氏度下加熱回流20小時，減壓蒸除溶劑，所得固體用乙醇重結晶得中間體2-肼基取代吡啶VI，用所得純品計算收率，收率91％；合成2-肼基取代吡啶VI的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；

F.2-(3-氯吡啶-2-基)-5-氧代吡唑啉烷-3-甲酸乙酯VII的制備：

于100毫升反應瓶中加入50毫升乙醇，慢慢加入55毫摩爾的金屬鈉，回流反應制成乙醇鈉溶液.在回流狀態下加入50毫摩爾2-肼基取代吡啶VI、60毫摩爾的馬來酸二乙酯，繼續回流30分鐘，然后降溫，過濾，所得固體用冷的乙醇洗滌得黃色固體2-(3-氯吡啶-2-基)-5-氧代吡唑啉-3-甲酸乙酯VII，用所得純品計算收率，收率70％；合成2-(3-氯吡啶-2-基)-5-氧代吡唑啉-3-甲酸乙酯VII的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；

G.3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯VIII的合成

向100毫升單口圓底燒瓶中加入5.4克即20毫摩爾2-(3-氯吡啶-2-基)-5-氧代吡唑啉-3-甲酸乙酯VII、50毫升乙腈、30毫摩爾三鹵氧磷，攪拌回流3小時；濃縮除去大部分溶劑，殘余物溶于二氯甲烷，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥濃縮，粗產品經200～300目硅膠柱層析純化得黃色油狀物VIII，洗脫劑為60～90攝氏度的石油醚：乙酸乙酯，體積比為3∶1；用所得純品計算收率，收率80-90％；合成3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯VIII的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；所述三鹵氧磷選自三氯氧磷、三溴氧磷；所述3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的VIII選自3-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

H.3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯IX的合成

于100毫升反應瓶中加入上述制備的30毫摩爾的3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯VIII、50毫升乙腈，慢慢加入3毫升濃硫酸，然后加入40毫摩爾的過硫酸鉀，回流3小時，然后降溫，倒入冰水中過濾得黃色固體3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯IX，用所得純品計算收率，收率65-75％；合成化合物的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；所述3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯IX選自3-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯；

I.3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸II的合成

向50毫升單口圓底燒瓶中依次加入1.0克即3.0毫摩爾3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、10毫升甲醇、0.2克即5.0毫摩爾氫氧化鈉，室溫攪拌8小時；TLC監測反應結束后，濃縮除去大部分溶劑，加入20毫升冰水，水溶液用乙酸乙酯洗滌一次，用2摩爾／升稀鹽酸酸化至pH=4，有白色固體生成，過濾，濾餅水洗，真空干燥得淡黃色固體II；合成3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸II的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；所述3-鹵代-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸II選自3-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸、3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸；

取代鄰氨基苯甲酸III按如下的方法合成：

具體操作為：

J.2-氨基-3-甲基-4-碘苯甲酸XI的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入20毫摩爾2-氨基-3-甲基苯甲酸X、50毫升DMF、30毫摩爾N-碘代琥珀酰亞胺，回流攪拌3小時后，將反應液倒入冰水中，稀鹽酸酸化至pH=6，過濾，所得固體用少量乙醇洗滌得灰色固體2-氨基-3-甲基-4-碘苯甲酸XI，用所得純品計算收率，收率83％；合成2-氨基-3-甲基-4-碘苯甲酸XI的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小；

K.2-氨基-3-甲基-4-氰基苯甲酸III的制備：

在100毫升圓底燒瓶中加入上20毫摩爾2-氨基-3-甲基-4-碘苯甲酸XI、50毫升DMF、30毫摩爾氰化亞銅，回流攪拌3小時后，將反應液倒入冰水中，稀鹽酸酸化至pH=6，過濾，所得固體用少量乙醇洗滌得2-氨基-3-甲基-4-氰基苯甲酸III，灰色固體，用所得純品計算收率，收率73％；合成2-氨基-3-甲基-4-氰基苯甲酸III的量按相應比例擴大或縮小；相應反應容器的容積按比例擴大或縮小。