[發(fā)明專(zhuān)利]氯雷他定組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410079051.8
• 申請(qǐng)日: 2014-03-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103784446A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙如勝;王斌
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 大連金石灘藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4545
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4545;A61K47/14;A61K47/12;A61P37/08;A61P11/02;A61P17/00;A61P1/08;A61P3/10;A61P9/10
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種以油為基質(zhì)的藥物組合物，特別是涉及一種可供口服使用的氯雷他定的以油為基質(zhì)的呈液體狀態(tài)的油劑藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備本發(fā)明所述油劑藥物組合物的制備方法。

背景技術(shù)

氯雷他定(Loratadine)，化學(xué)名稱(chēng)為：4-(8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環(huán)庚并[1,2-b]吡啶-11-亞基)-1-哌啶羧酸乙酯，4-(8-Chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-piperidinecarboxylic?acid?ethyl?ester,分子式：C22H23ClN2O2，分子量：382.89，結(jié)構(gòu)式為：

氯雷他定是一種白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。氯雷他定在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶，在水中幾乎不溶；其熔點(diǎn)為133-137℃。

是由Schering-Plough公司開(kāi)發(fā)的一種無(wú)鎮(zhèn)定作用的長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥，具有選擇性的抗外周H1受體的作用，最早于1988年由Schering-Plough公司在比利時(shí)上市，它作為第三代抗組胺藥，具有起效快，作用強(qiáng)的特點(diǎn)。用豚鼠研究表明，氯雷他定的作用時(shí)間為18-24小時(shí)，對(duì)中樞作用的研究表明，氯雷他定對(duì)小鼠、大鼠、狗和猴很少或沒(méi)有抑制作用或抗膽堿能作用。

氯雷他定用于治療從肥大細(xì)胞釋放出來(lái)組胺引起的變態(tài)性疾病，包括季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎，如流鼻涕、鼻痛癢、眼癢灼熱等；也可顯著地減輕鼻塞、鼻排淚物等癥狀；對(duì)慢性麻疹也具有良好療效。

氯雷他定是組胺H-1受體蛋白的拮抗劑。組胺的H-1受體和H-2受體是兩種已被充分鑒定的形式。H-1受體介導(dǎo)對(duì)傳統(tǒng)抗組胺藥物的拮抗反應(yīng)。H-1受體存在于例如人和其它哺乳動(dòng)物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。

氯雷他定優(yōu)先與外周的H-1受體而非中樞的H-1受體結(jié)合。Quercia等，Hosp.Formul.28：137-53(1993)。在豚鼠中，氯雷他定與特非那定(terfenadine)相比，是對(duì)5-羥色胺誘導(dǎo)支氣管痙攣的較有力的抑制劑。同上137-38。它在動(dòng)物模型中的抗過(guò)敏作用可與特非那定和阿司咪唑(astemizole)相比。同上，138。然而，用標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型試驗(yàn)，在毫克對(duì)毫克的基礎(chǔ)上，氯雷他定對(duì)過(guò)敏性支氣管痙攣的抑制作用比特非那定強(qiáng)四倍。同上。而且，通過(guò)評(píng)價(jià)藥物抑制風(fēng)團(tuán)形成的能力證明了氯雷他定在人類(lèi)中的抗組胺作用。同上。臨床效力試驗(yàn)表明氯雷他定是有效的H-1拮抗劑。Clissold等，藥物37：42-57(1989)。

通過(guò)H-2受體介導(dǎo)的反應(yīng)，組胺在哺乳動(dòng)物中刺激胃酸分泌，在離體哺乳動(dòng)物心房中促進(jìn)變時(shí)性效應(yīng)。氯雷他定對(duì)組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌無(wú)效，并且也不改變組胺對(duì)心房的變時(shí)性效應(yīng)。所以，氯雷他定對(duì)H-2受體沒(méi)有明顯作用。

除被徹底代謝外，氯雷他定能被很好地吸收。Hilbert等，臨床藥理學(xué)雜志27：694-98(1987)。其主要的代謝產(chǎn)物已確定為DCL，據(jù)報(bào)導(dǎo)有藥理學(xué)活性。Clissold，藥物37：42-57(1989)。在美國(guó)專(zhuān)利4,659,716號(hào)中也報(bào)導(dǎo)其具有抗組胺活性。該專(zhuān)利推薦的口服劑量范圍為5-100mg/天，優(yōu)選10-20mg/天。

氯雷他定治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的效力可與特非那定相比。Quercia等，Hosp.Formul.28：137，141(1993)。氯雷他定開(kāi)始起效比阿司咪唑要快得多。同上。

Clissold等在藥物37：42，50-54(1989)中論述，研究表明氯雷他定在季節(jié)性和全年性鼻炎、感冒(用假麻黃堿)和慢性蕁麻疹中有效。也有建議說(shuō)氯雷他定會(huì)對(duì)過(guò)敏性氣喘的治療有效。Temple等，前列腺素35：549-554(1988)。

氯雷他定也許對(duì)暈動(dòng)病和眩暈的治療有效。已發(fā)現(xiàn)一此抗組胺藥對(duì)暈動(dòng)病的預(yù)防和治療有效。Wood，藥物17：471-79(1979)。已證明一些抗組胺藥對(duì)前庭疾病如美尼爾氏病和其它類(lèi)型的眩暈有效。Cohen等，神經(jīng)學(xué)叢刊27：129-35(1972)。

此外，氯雷他定能用于治療糖尿病型視網(wǎng)膜病和其它與糖尿病有關(guān)的微血管(small?vessel)疾病。用鏈佐星(streptozocin)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，用抗組胺藥物治療可阻止視網(wǎng)膜組胺受體的激活，而該受體與糖尿病的發(fā)展相關(guān)。美國(guó)專(zhuān)利5,019,591號(hào)中闡明了用抗組胺藥治療視網(wǎng)膜病和與糖尿病有關(guān)的微血管疾病。