[發明專利]苯并雜環取代1,3,4?噁二唑類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410078744.5
• 申請日: 2014-03-05
• 公開（公告）號: CN104892590B
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發明（設計）人: 湯杰;阿卜杜拉·玉蘇普;李佳;何海兵;李靜雅;楊帆;高立信;石敏;盛麗
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61P3/10
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種苯并雜環取代1,3,4-噁二唑類化合物及其制備方法、以及其作為果糖-1，6-二磷酸酯酶(簡稱FBPase)抑制劑和作為蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(簡稱PTP1B)抑制劑的應用以及在制備治療II型糖尿病藥物中應用。

背景技術

糖尿病是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一。流行病學的統計數據表明：至2010年，全世界糖尿病患者約2.85億，且近年來發病人數呈快速增長態勢，預計到2030年，患病人數可能達到2010年的兩倍。同樣來自2010年的統計數據，中國的糖尿病患者數超過了9200萬，即成年人中大約有十分之一患有糖尿病，且另有1.48億人臨床顯示出初期癥狀，成為了糖尿病高危人群。

由于成因不同，糖尿病可分為四類，即：I型、II型、妊娠糖尿病及其他類型。I型糖尿病因胰腺中β細胞被自身免疫系統攻擊導致不能正常分泌胰島素，因此I型糖尿病也被稱為胰島素依賴型，多見于兒童或青少年。II型糖尿病以胰島素抵抗(即體內組織對胰島素的敏感性降低)為特征，同時也伴隨著胰島素的分泌不足。而胰島素是胰腺β細胞分泌的人體內唯一的降血糖激素，在維持人體正常血糖水平中扮演多種關鍵角色，如：促進葡萄糖從血液到細胞的轉運、加速糖原合成、抑制糖原分解、加速糖的有氧氧化、減少糖異生、減緩脂肪動員促進葡萄糖利用等。人體外周組織，如肌肉、脂肪等對胰島素促進葡萄糖的吸收、轉化、利用發生了抵抗將導致血糖的升高，即使胰島素分泌足夠。因此，II型糖尿病也被稱為非胰島素依賴型，占到糖尿病患者的90％以上。

研究證實，造成II型糖尿病人血糖異常升高的直接且主要的原因是內源性葡萄糖生成量的增加。內源性葡萄糖的生成有兩條途徑：其一，糖異生作用(GNG)；其二，糖原分解作用。其中，糖異生被進一步證實是造成肝臟中葡萄糖過量生成的主要元兇。通過糖異生，三碳底物在多步酶促反應作用后轉化成葡萄糖(三碳底物主要為丙酮酸和甘油，而乳酸、丙氨酸等底物通過生成丙酮酸參與到糖異生過程)。因而，抑制糖異生過程成為抑制葡萄糖生成進而控制血糖水平從而治療糖尿病的有效途徑。其中果糖-1，6-二磷酸酯酶(fructose-1，6-bisphosphatase,簡稱FBPase)是GNG過程的限速酶，參與所有三碳底物通過GNG生成葡萄糖過程，它催化1，6-二磷酸果糖脫去一分子磷酸生成6-磷酸果糖，被認為是抑制糖異生水平的理想分子靶標(Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies2007，4，103)。

Metabasis Therapeutics公司和Dachii Sankyo公司研究FBPase的天然變構抑制劑5’-腺嘌呤核苷酸(簡稱AMP)為先導，通過系統的藥物設計的方法成功得到了候選藥物MB07803等系列高活性FBPase抑制劑已進入臨床研究，但是因AMP類似物存在和其它與AMP結合的酶(如：腺苷激酶，腺苷酸激酶，AMP脫氨酶，糖原磷酸化酶和磷酸果糖激酶)作用的可能，給這類化合物的研究帶了潛在的風險。

近年來報道的不含磷酸基團的非AMP類似物也表現出了對FBPase較好抑制活性(J. Med.Chem.2002，45，3865；Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，1811；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，4708.)，且部分化合物的藥代動力學性能優異，這類小分子的非AMP類物成為了FBPase研究的主流方向。但報道的化合物種類有限，且因活性及生物利用度不佳等問題尚無藥物進入臨床研究。

發明內容

本發明在現有技術的基礎上，提出一種新的苯并雜環取代1，3，4-噁二唑類化合物及其制備方法。本發明通過保留現有結構中的N-H，引入并雜環，從結構上增強了化合物的剛性，從而固定了化合物的構象，提升化合物與酶的結合能力。

本發明苯并雜環取代1，3，4-噁二唑類化合物，其結構如式(I)所示：

式(I)中，R¹，R²分別為C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、NH₂、羥烷酰胺基、Cl、Br、I、F、CF₃、-COR³或-COOR³；其中，R³為C1～C6烷基；

式(I)中，與苯環駢聯的雜環為以下任一化學式所示結構：