[發明專利]基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410077563.0
• 申請日: 2014-03-05
• 公開（公告）號: CN103845737B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 蔡進;吉民;曹萌;陳峻青
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/127;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/352;A61K31/475;A61K38/13;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 沈振濤

技術領域

本發明屬于藥用高分子輔料領域，具體涉及一種基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體，該脂質體為以基于MIM蛋白I-BAR二聚體的環肽抑制劑S3-a02為靶向配體的聚乙二醇修飾磷脂衍生物，還涉及該脂質體在抗腫瘤藥物制備中的應用。?

背景技術

脂質體是由磷脂依靠疏水締合作用在水中自發形成的一種分子有序組合體，為多層囊泡結構，每層均為類脂雙分子層，層間和脂質體核內為水相，雙分子膜間為油相。其性質與細胞膜相似，因此具有很好的生物相容性。然而當脂質體進入血液循環系統后，很容易被網狀內皮系統（Reticulo-endothelial?Systems,RES）識別而快速離開血流。因此，“長循環”是脂質體作為給藥系統必須具備的基本性質。大量研究表明，在載體表面用親水性的聚合物如聚乙二醇（PEG）進行化學修飾是達到這一特性的最佳方法，在體外，起立體屏障作用的聚合物可以保護脂質體不與各種溶劑產生作用；在生物學水平，用PEG修飾的脂質體不容易被血漿蛋白吸附，減少與調理素的相互作用，穩定性提高，同時可以有效地避免網狀內皮系統的識別，從而大大延長在血液循環系統的停留時間，為其進入組織創造有利條件。?

脂質體對腫瘤組織的靶向一般通過被動靶向和主動靶向的設計來實現，其中被動靶向的設計主要通過調控脂質體粒徑的大小。腫瘤組織等病變部位的毛細血管壁內含亞微米孔道，其對亞微米粒子的截流尺寸大約在380nm到780nm之間。因此與正常組織（其毛細血管壁的通道僅為幾納米）相比，尺寸在100-200nm之間的納米粒子透過腫瘤組織的毛細血管壁要相對容易。另一方面，與正常組織相比，由于腫瘤的淋巴毛細管也要少許多，因此通過淋巴系統排除納米粒子的可能性也要小得多。這兩方面的作用，使粒徑在100nm左右的納米粒子更容易進入并保留在腫瘤組織中，這一現象被稱為“增強滲透與滯留效應”。因此，粒徑在100nm左右的脂質體藥物粒子對腫瘤有被動靶向的作用。1995年美國FDA批準阿霉素長循環脂質體(Doxil)上市用于治療AIDS相關的卡波濟肉瘤和卵巢癌，其成功上市即得益于脂質體表面的PEG外套和脂質體粒徑的控制（100nm）。STEALTH是Doxil的脂質體載體，使其具有長循環特性的成分為甲氧基聚乙二醇－二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（MPEG-DSPE），結構如下：?

甲氧基聚乙二醇衍生化磷脂酰乙醇胺MPEG-DSPE?

其結構是甲氧基聚乙二醇（MPEG，分子量約為2000）與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）通過羰基相聯的產物。研究表明，與普通的阿霉素相比，該阿霉素長循環脂質體對腫瘤細胞的靶向性好，心臟毒性大大減少，抗腫瘤療效增強。?

包封于長循環脂質體中的抗癌藥通過被動靶向可以顯著地增加抗癌藥物的治療效果，但選擇性地靶向到體內作用部位將比被動靶向進一步增加藥物的治療指數。實現脂質體藥物對腫瘤器官、腫瘤或腫瘤細胞的主動靶向性能的常用方法有以下幾種：(1)陽離子脂質體，靶向腫瘤細胞質膜上的負電荷；(2)磁性脂質體，在足夠的體外磁場引導下，隨血流運行，選擇性地到達并定位于腫瘤靶區；(3)細胞滲透性多肽，用于增強腫瘤細胞對脂質體的內攝作用；(4)生物對，靶向在腫瘤細胞表面過表達的特異性分子；（5）配體-受體作用，靶向腫瘤細胞外或細胞內的特異性受體；（6）免疫脂質體，在脂質體外層連接腫瘤細胞特應性的抗體或抗體片段。?

這些方法中研究最多的是將相應的靶向配體（抗體、葉酸、多肽、多糖片段等）連接到脂質體表面，為同時保留脂質體的長循環特性，這些配體通常與脂質體PEG外套的遠端相連。?