[發明專利]基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410077563.0
• 申請日: 2014-03-05
• 公開（公告）號: CN103845737B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 蔡進;吉民;曹萌;陳峻青
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: A61K47/42
• 分類號: A61K47/42;A61K9/127;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/352;A61K31/475;A61K38/13;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 沈振濤

1.基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體，其結構式如（I）所示：

其中，

x為3～20的整數，y為3～20的整數，n為10-150的整數。

2.根據權利要求1所述的一種基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體，其特征在于：其中，x為16，y為16，n為45。

3.權利要求1和2任一項所述的基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：以聚乙二醇為起始原料，用對硝基苯基氯甲酸酯將聚乙二醇兩端活化后，在堿性條件下將對硝基苯基氯甲酸酯活化后的PEG分別與帶有伯胺基的磷脂和環肽S3-a02成酰胺鍵，即得。

4.一種根據權利要求3所述的基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

1）雙對硝基苯基碳酸酯聚乙二醇的合成：在三乙胺的催化下，聚乙二醇與過量的對硝基苯基氯甲酸酯室溫下反應10-15h，過濾，濾液蒸干，依次用乙醚、乙酸乙酯重結晶，得雙對硝基苯基碳酸酯聚乙二醇；

2）二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-對硝基苯基碳酸酯的合成：在三乙胺的催化下，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和過量的雙對硝基苯基碳酸酯聚乙二醇40-50℃下反應5-10h，加入乙酸和乙腈，過濾，濾液蒸干，加入碳酸氫鈉水溶液溶解，超濾，凍干，得二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-對硝基苯基碳酸酯；

3）二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-環肽的合成：將二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-對硝基苯基碳酸酯溶于氯仿中，減壓蒸餾除去溶劑形成脂膜；將環肽S3-a02溶于稀鹽酸中，加入脂膜并輕搖使脂膜充分分散；再加入pH為9.0的Tris緩沖液混勻，0-10℃反應10-16h；產物在以水為介質、分子量為3.5KD的透析袋透析2-3天，凍干，即得。

5.一種根據權利要求4所述的基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體的制備方法，其特征在于：步驟1）中，溶劑為二氯甲烷，所述聚乙二醇為PEG₂₀₀₀、PEG₄₀₀₀或者PEG₆₀₀₀；步驟2）中，溶劑為氯仿，溶劑、乙酸和乙腈的體積比為20：（2-4）：（4-6），碳酸氫鈉水溶液的質量百分比濃度為15-25%；步驟3）中，稀鹽酸的濃度為1-3mol/L。

6.權利要求1至2任一項所述的基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體在抗腫瘤藥物制備中的應用。

7.如權利要求6所述的應用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物中包括權利要求1至2任一項所述的基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體、脂質體基質和抗腫瘤藥物。

8.如權利要求7所述的應用，其特征在于：所述抗腫瘤藥物選自紫杉醇、表阿霉素、藤黃酸、多西紫杉醇、環孢素A、長春酰胺或柔紅霉素中的任意一種或幾種的組合；所述脂質體基質選自蛋黃卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿或膽固醇中的一種或幾種的組合，其中二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿均為飽和卵磷脂脂質體基質。

9.如權利要求7所述的應用，其特征在于：所述脂質體基質為蛋黃卵磷脂和膽固醇，所述抗腫瘤藥物為阿霉素；其中，蛋黃卵磷脂、膽固醇Chol、阿霉素、基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體的摩爾比為20:2:2:1。

10.如權利要求7所述的應用，其特征在于：所述基于MIM蛋白環肽抑制劑的靶向長循環脂質體的平均粒徑為75-170納米。