[發(fā)明專利]一種卡貝縮宮素的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410076731.4
• 申請(qǐng)日: 2014-03-04
• 公開（公告）號(hào): CN103833831A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 袁劍琳;陳超;張皓;張巍;張成廣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南雙成藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07K7/16
• 分類號(hào): C07K7/16;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于多肽藥物制備方法領(lǐng)域，具體涉及一種卡貝縮宮素的制備方法。?

背景技術(shù)

卡貝縮宮素(Carbetocin)是一種化學(xué)合成的具有激動(dòng)劑性質(zhì)的長效催產(chǎn)素九肽類似物，其臨床和藥理特性與天然產(chǎn)生的催產(chǎn)素非常類似，卡貝縮宮素與子宮平滑肌的催產(chǎn)素受體結(jié)合，引起子宮的節(jié)律性收縮，在原有的收縮基礎(chǔ)上，增加其頻率和增加子宮張力。在非妊娠狀態(tài)下，子宮的催產(chǎn)素受體含量很低，在妊娠期間增加，分娩時(shí)達(dá)高峰。因此卡貝縮宮素對(duì)非妊娠的子宮沒有作用，但是對(duì)妊娠的子宮和剛生產(chǎn)的子宮具有有效的子宮收縮作用。目前國內(nèi)只有原研廠家輝凌公司的進(jìn)口藥和輝凌中國的產(chǎn)品巧特欣，市場(chǎng)還處于保護(hù)期。?

國外專利情況：?

專利ES2115543，采用固液結(jié)合合成法：先通過常規(guī)的多肽固相合成法，采用HOBt/DIC偶聯(lián)體系得到H-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-樹脂，該肽樹脂和4-氯丁酸縮合生成4-Cl-Butyl-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-樹脂，經(jīng)過酸裂解后得到線性肽4-Cl-Butyl-Tyr(Me)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂，線性肽在乙腈和水（V:V=1:1）中用1M?NaOH調(diào)節(jié)pH=9，環(huán)化得到卡貝縮宮素，環(huán)化采用的堿包括LiOH、NaHCO₃、DIEA、DMAP；

國內(nèi)專利情況：

深圳瀚宇藥業(yè)有限公司2009年申請(qǐng)了專利“一種固相制備卡貝縮宮素的方法”，專利號(hào)為CN10555272A。采用了Alloc保護(hù)半胱氨酸的巰基(Fmoc-Cys(Alloc)-OH)，其它的氨基酸如下：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(OMe)-OH。以Rink?Amide氨基樹脂為固相合成的載體，經(jīng)過依次偶聯(lián)原料氨基酸得到H-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Alloc)-Pro-Leu-Gly-氨基樹脂，接著與X(CH₂)₃COOH?(X代表鹵素，優(yōu)選Br)反應(yīng)得到Br-C(CH₂)?₂CONH-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Alloc)-Pro-Leu-Gly-氨基樹脂，采用四三苯基膦鈀/苯基硅烷/DCM脫除Alloc保護(hù)基得到Br-C(CH₂)?₂CONH-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys-Pro-Leu-Gly-氨基樹脂，加入堿進(jìn)行固相環(huán)化，得到卡貝縮宮素-氨基樹脂，再經(jīng)過裂解（裂解試劑是TFA/水/苯酚/乙二硫醇/苯甲硫醚）即可得到卡貝縮宮素粗肽，該粗肽通過離子交換柱的方法制備卡貝縮宮素衍生物（如卡貝縮宮素的醋酸鹽、鹽酸鹽等）。???

深圳鍵元醫(yī)藥科技有限公司在2010年申請(qǐng)了?“一種具有宮縮作用藥物的生產(chǎn)工藝”的專利（CN102146122A）。在專利中采用保護(hù)的氨基酸Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(Me)-OH為原料，Rink?Amide?MBHA為載體，通過TBTU?/HOBt/DIEA縮合得到Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-氨基樹脂，以1%?TFA/DCM脫除半胱氨酸側(cè)鏈保護(hù)，然后與4-溴丁酸在DIEA/DMF作用生成Fmoc-Tyr(Me)-Ile-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Cys((CH₂)₃COOH)-Pro-Leu-Gly-氨基樹脂。該肽樹脂脫去Fmoc后，在TCTU/DIEA/DMF下環(huán)化生成卡貝縮宮素-氨基樹脂，該片段經(jīng)裂解（裂解試劑TFA：EDT：水=95:2.5:2.5）即可得到卡貝縮宮素粗肽。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種固相片段法合成卡貝縮宮素的方法，該方法的反應(yīng)條件溫和，收率高，單雜含量低，有利于實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。?

本發(fā)明的技術(shù)方案包括以下步驟：?