[發明專利]一種紫杉醇化合物及含該紫杉醇化合物的藥物組合物

有效

• 申請號: 201410076509.4
• 申請日: 2014-03-04
• 公開（公告）號: CN103833693A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 李琦;楊磊
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王彩霞

技術領域

本發明涉及一種紫杉醇化合物，該紫杉醇化合物的制備方法，還涉及含有該紫杉醇的藥物組合物。

背景技術

目前，國內外由癌癥的引發的死亡率逐年上升，我國因癌癥死亡人數占死亡人數的20%。乳腺癌、肺癌、前列腺癌和結腸直腸癌等最為常見，常用的抗癌藥物有紫杉醇、多烯紫杉醇、卡培他濱等。

紫杉醇（paclitaxel）是從紅豆杉科紅豆杉屬植物紅豆杉中提取分離的一種具有高效抗腫瘤活性的二萜類化合物，它具有獨特的作用機制，通過誘導和促進微管蛋白聚合、裝配及穩定微觀作用，阻止腫瘤細胞的生長，為光譜抗癌藥物。目前是臨床上用于治療晚期卵巢癌、乳腺癌療效最好的藥物之一，對飛小細胞癌、前列腺癌、頭頸部腫瘤、類風濕性關節炎等具有良好的療效。其結構為復雜的二萜類化合物，其化學名稱為5β,20-環氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2’R,3’S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯，分子式C₄₇H₅₁NO₁₄，其結構簡式如下：

紫杉醇的水溶性很差，幾乎不溶于水，在人體內的有效生物利用率低。目前臨床使用的紫杉醇注射液使用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇以1:1的比例混合溶媒來溶解紫杉醇，制成5ml含30mg紫杉醇的藥液。但是，聚氧乙烯蓖麻油在體內降解時釋放組胺，導致嚴重的過敏反應，部分病人在滴注后數分鐘就會出現藥物性如皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應。還有研究表明，聚氧乙烯蓖麻油可溶解聚乙烯輸液器中的二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽，引起嚴重的毒性反應，影響藥物的安全飲用。

現有的解決紫杉醇水溶性差的途徑主要包括改變劑型和化學結構修飾，其中改變劑型的方法包括制備紫杉醇脂質體、紫杉醇微乳、紫杉醇微球和紫杉醇納米粒等，上述制劑在一定程度上改善了藥物的水溶性，但是也存在不少缺陷，改變劑型只能減輕不良反應，但是無法從根本上提高紫杉醇的藥效。化學結構修飾可以在2’-羥基或7-羥基位置上引入助溶劑小基團，比如羧酸、磺酸等，也可以在紫杉醇上結合聚乙二醇、聚谷氨酸、聚天冬氨酸等水溶性高分子載體。但是這種化學修飾存在合成方法、分離純化要求高、收率低等缺陷，無法工業化實施。

中國專利申請CN200810034331.1公開了一種多烯紫杉醇倍半水結晶體其制備方法，該晶體中不含有有機溶劑，過濾溶液，產品的純度高，雜質少，雖然該多烯紫杉醇中不含有有機溶劑，但是該多烯紫杉醇的水溶性并沒有得到改善。鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的是提供一種紫杉醇化合物晶體，該化合物的是水溶性有所改善，且制備該紫杉醇的過程比較容易操作。

本發明的另一目的提供一種紫杉醇化合物晶體的制備方法，

本發明的在一個目的是提供一種紫杉醇藥物組合物，其包括活性組分紫杉醇以及藥學上可接受的載體，可制備成注射液、口服片劑等劑型。

一種紫杉醇化合物，使用Cu-Kα₁射線測量的X-射線粉末衍射如附圖1所示，所述的紫杉醇含有3.5個結晶水。

所述的紫杉醇的化學結構簡式為：

。

（1）將紫杉醇固體加入甲苯、二氯甲烷與甲醇的混合溶液中，加熱回流，直至紫杉醇固體全部溶解；

（2）控制溫度在35-40℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇的水溶液，其中，乙醇的水溶液中含有乙醇的質量百分比為10%-15%；

（3）加入乙醇的水溶液之后，以速率為2-3℃/10min降溫至-5-0℃，在-5-0℃靜置12-18小時，析出晶體，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥后2-4小時，得到紫杉醇。

其優選的，步驟（1）中，甲苯、二氯甲烷和甲醇之間的體積為2.0：（1.5-2.0）：（2.0:-3.5）；更優選的，所述的甲苯、二氯甲烷與甲醇之間的體積為2.0：2.0：（2.0-3.0）。

所述的紫杉醇與混合溶液的質量體積比為（4-5）g：10ml。

一種紫杉醇組合物，可以為口服制劑或液體制劑，所述的口服制劑為普通片劑、膠囊劑、顆粒劑等，所述的液體制劑為口服液、凍干粉針、注射液等。

所述的藥學上可以接受的載體，包括制劑中常規的稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、濕潤劑或穩定劑等。