[發明專利]2-BOC-氨基-3-羥基-5-溴吡啶的合成方法

無效

• 申請號: 201410076209.6
• 申請日: 2014-03-04
• 公開（公告）號: CN103772272A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 韓猛;曹驚濤;來新勝
• 申請（專利權）人: 定陶縣友幫化工有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張貴賓

技術領域

本發明屬于有機合成領域，特別涉及一種2-BOC-氨基-3-羥基-5-溴吡啶的合成方法。

背景技術

2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶是一個重要的有機合成中間體，特別是在藥物化學中的研究和應用。它的多功能團或潛在的多功能團性是其被用于有機合成的關鍵所在。然而，2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶分子要防止氨基之間相互結合，因此，在合成時，必須把某些氨基或羧基保護起來，以便反應能按所要求的方式進行

BOC，即BOC酸酐，別名二碳酸二叔丁酯，DIBOC。BOC呈透明結晶或液體狀，在有機合成中用來引入叔丁氧羰基保護基因。特別運用于氨基酸的氨基保護，廣泛應用于醫藥，蛋白質及多肽合成，生物化學食品，化妝品等多種產品的合成中。將BOC引入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶，合成2-BOC-氨基-3-羥基-5-溴吡啶，能夠極大地提高藥物中間體的穩定性。因此，開發一種原料廉價易得，操作簡便，反應條件溫和，生產成本低，產率高，適合大規模生產，儲存、生產過程安全的方法是完全必要的。

發明內容

本發明為了彌補現有技術的缺陷，提供了一種能夠應用于實驗室及工業化合成的2-BOC-氨基-3-羥基-5-溴吡啶的合成方法。

本發明是通過如下技術方案實現的：

一種2-BOC-氨基-3-羥基-5-溴吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

以2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶與二碳酸二叔丁酯為原料，在有機溶劑中，于-10~50℃溫度下，在堿的作用下反應2~24小時生成2-BOC-氨基-3-羥基-5-溴吡啶，經鹽酸中和、乙酸乙酯萃取、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥、旋轉蒸發濃縮后得2-BOC-氨基-3-羥基-5-溴吡啶的粗產品，粗產品經重結晶得純品。

所述有機溶劑為乙酸乙酯、乙醇和二氯甲烷中的一種。

所述堿是DIPEA，三乙胺和DMAP中的一種。

所述重結晶溶劑為乙酸乙酯/正己烷混合溶劑，乙酸乙酯：正己烷=1:1，以上為體積比。

所述原料用量為：2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶：二碳酸二叔丁酯=1:1~1.5，以上為摩爾比。

所述堿用量為：堿：2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶=1:1~6，以上為摩爾比。

所述溶劑用量為：每1mol2-氨基-3羥基-5-溴吡啶加溶劑1/3~1L。

本發明的有益效果是：采用本發明制備2-BOC-氨基-3-羥基-5-溴吡啶，反應條件溫和，易于操作，且產品質量穩定，純度高。

具體實施方式

實施例1：

在250毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶（14.4g，100mmol），二碳酸二叔丁酯（26.2g，120mmol）、三乙胺(10.1g，100mmol)和100mL乙醇。反應瓶中的混合物在0℃下攪拌反應0.5小時。轉移至室溫反應3小時。反應結束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有機相后用無水Na₂SO₄干燥。旋轉蒸發除去溶劑得棕色固體物，將此棕色固體用乙酸乙酯溶液重結晶后得14.6g白色晶體，產率60%。

實施例2：

在2500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶（144g，1mol），二碳酸二叔丁酯（305.2g，1.4mol）、DIPEA(129g，1mol)和1000mL乙酸乙酯。反應瓶中的混合物在25℃下攪拌反應10小時。反應結束后，加入2000mL水，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（2×2000mL），合并有機相后用無水Na₂SO₄干燥。旋轉蒸發除去溶劑得棕色固體，將此棕色固體用乙酸乙酯/正己烷=1:1混合溶劑重結晶后得90.5g淺黃色晶體，產率37%。

實施例3：

在500毫升的單口圓底燒瓶中加入2-氨基-3-羥基-5-溴吡啶（43.4g，300mmol），二碳酸二叔丁酯（78.5g，360mmol）、DMAP(6.1g，50mmol)和100mL二氯甲烷。反應瓶中的混合物在-10℃下攪拌反應12小時。反應結束后，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（2×200mL），合并有機相后用無水Na₂SO₄干燥。旋轉蒸發除去溶劑得棕色固體，將此棕色固體用正己烷/乙酸乙酯溶液重結晶后得30.8g白色晶體，產率42%。