[發(fā)明專利]一種阿伐那非的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410075978.4
• 申請(qǐng)日: 2014-03-04
• 公開（公告）號(hào): CN103833736A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程曉峰;馬良;張威;王龍;霍彩霞;黃曉霞;張洋
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京澳合藥物研究院有限公司;北京四環(huán)制藥有限公司;吉林德通醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D403/14
• 分類號(hào): C07D403/14;C07D239/47
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿伐那非的制備方法。

背景技術(shù)

阿伐那非（Avanafil,結(jié)構(gòu)如式I所示），即(S)-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-N-(2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺），是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5（PDEV）抑制劑，具有抑制環(huán)磷酸鳥苷的體內(nèi)代謝，強(qiáng)化平滑肌的舒張作用，增加陰莖的血流量，幫助勃起等作用，用于預(yù)防或治療陰莖勃起障礙（ED），且為同類藥物中起效最快、副作用最小的藥物。阿伐那非于2012年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Stendra。

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和WO0119802A公開了阿伐那非及其類似物的制備方法，包括下述步驟：

1）4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯與3-氯-4-甲氧基芐胺發(fā)生取代反應(yīng)，制得4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶；

2）將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亞磺酰基嘧啶；

3）將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲基亞磺酰基嘧啶與L-脯氨醇發(fā)生取代反應(yīng)，得到（S）-4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羥甲基-1-吡咯烷基）嘧啶；

4）將（S）-4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羥甲基-1-吡咯烷基）嘧啶進(jìn)行水解反應(yīng)，制得（S）-4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-羧基-2-（2-羥甲基-1-吡咯烷基）嘧啶；

5）將（S）-4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-羧基-2-（2-羥甲基-1-吡咯烷基）嘧啶與2-氨基甲基嘧啶進(jìn)行縮合反應(yīng)，即得阿伐那非。

該方法制得的兩個(gè)中間體（4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶和（S）-4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-（2-羥甲基-1-吡咯烷基）嘧啶的熔點(diǎn)分別為85-86℃和88-90℃，存在熔點(diǎn)低、不易固化和純化、產(chǎn)品質(zhì)量難以保證等缺陷；且在步驟3）引入手性片段后再進(jìn)行堿性水解，故存在手性中心消旋的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響產(chǎn)品的純度、收率和制造成本（成本高）。

公開了4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的制備方法，包括下述步驟：1）在冰冷卻下，向4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（25.33g）的N,N-二甲基甲酰胺（85mL）溶液中加入3-氯-4-甲氧基芐基胺（19.62g）在N,N-二甲基甲酰胺溶液（15ml）和三乙胺（16.7ml）中的溶液；2）在室溫下，攪拌該混合物20分鐘，加入3-氯-4-甲氧基芐基胺（940mg），再攪拌混合物15分鐘；3）再向該混合物中加入所說的胺（940mg），攪拌該混合物15分鐘；4）把反應(yīng)混合物倒入冰水和檸檬酸的混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，依次用10%檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌萃取液，通過無(wú)水硫酸鈉干燥；5）在減壓下蒸去溶劑，用正己烷洗滌殘留物，得到4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶（38.34g），熔點(diǎn)86℃。

為此，需要研究新的阿伐那非制備方法以解決前述技術(shù)問題。前述文獻(xiàn)公開的內(nèi)容均作為本申請(qǐng)的技術(shù)參考。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種阿伐那非的制備方法，其特征在于，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次進(jìn)行水解、縮合、氧化、取代反應(yīng)，制得阿伐那非。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的水解反應(yīng)為，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于堿性溶液中發(fā)生水解反應(yīng)，制得4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。

本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述的縮合反應(yīng)為，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶與2-氨基甲基嘧啶在溶劑中與縮合劑發(fā)生縮合反應(yīng)，制得4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶。