[發明專利]一種阿伐那非的制備方法

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• 申請號: 201410075978.4
• 申請日: 2014-03-04
• 公開（公告）號: CN103833736A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 程曉峰;馬良;張威;王龍;霍彩霞;黃曉霞;張洋
• 申請（專利權）人: 北京澳合藥物研究院有限公司;北京四環制藥有限公司;吉林德通醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D239/47
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• 代理人: 暫無信息

1.?一種阿伐那非的制備方法，其特征在于，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶依次進行水解、縮合、氧化、取代反應，制得阿伐那非。

2.?根據權利要求1所述的制備方法，所述的水解反應為，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶置于堿性溶液中發生水解反應，制得4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶。

3.?根據權利要求1或2所述的制備方法，所述的縮合反應為，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶與2-氨基甲基嘧啶在溶劑中與縮合劑發生縮合反應，制得4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲?；鵠-2-甲硫基嘧啶。

4.?根據權利要求1-3任一項所述的制備方法，所述的氧化反應為，將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲硫基嘧啶與氧化劑發生氧化反應，制得4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲?；鵠-2-甲基亞磺?；奏?。

5.?根據權利要求1-4任一項所述的制備方法，所述的取代反應為將4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亞磺酰基嘧啶與L-脯氨醇在縛酸劑的作用下發生取代反應，制得阿伐那非。

6.?根據權利要求1-5任一項所述的制備方法，所述水解反應中組成堿性溶液的堿性物質選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀的任一種或其組合，優選為氫氧化鈉、氫氧化鉀的任一種或其組合。

7.?根據權利要求1-6任一項所述的制備方法，所述水解反應溫度為20-100℃，優選為30-80℃。

8.?根據權利要求1-7任一項所述的制備方法，縮合反應中的溶劑選自二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環丁砜、六甲基磷酰胺的任一種或其組合，優選為二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺的任一種或其組合。

9.?根據權利要求1-8任一項所述的制備方法，縮合反應中4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶與2-氨基甲基嘧啶的投料摩爾比為1:1-1:2.5，優選為1:1.5-1:2.0。

10.?根據權利要求1-9任一項所述的制備方法，所述的縮合劑選自N,N-二環己基碳二亞胺（DCC）、N,N-二異丙基碳二亞胺（DIC）、1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）、O-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、二氯亞砜、草酰氯中的任一種或其組合，優選為1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）。

11.?根據權利要求1-10任一項所述的制備方法，縮合反應中4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-羧基-2-甲硫基嘧啶與縮合劑的投料摩爾比為1:1.0-1:2.0，優選為1:1.2-1:1.5。

12.?根據權利要求1-11任一項所述的制備方法，縮合反應溫度為0-100℃，優選為10-60℃。

13.?根據權利要求1-12任一項所述的制備方法，所述的氧化劑選自雙氧水、叔丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、次氯酸鈉、醋酸碘苯（PhI(OAc)₂）中的任一種或其組合，優選為間氯過氧苯甲酸。

14.?根據權利要求1-13任一項所述的制備方法，4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲?；鵠-2-甲硫基嘧啶與氧化劑的投料摩爾比為1:1-1:5，優選為1:1-1:3。

15.?根據權利要求1-14任一項所述的制備方法，氧化反應溫度為-20-60℃，優選為-10-10℃。

16.?根據權利要求1-15任一項所述的制備方法，取代反應中的4-（3-氯-4-甲氧基芐基氨基）-5-[N-（2-嘧啶基甲基）氨基甲酰基]-2-甲基亞磺?；奏づcL-脯氨醇的投料摩爾比為1:1.0-1:1.5，優選為1:1.0-1:1.3。