[發明專利]一種藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201410075924.8
• 申請日: 2014-03-04
• 公開（公告）號: CN103861107A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 肖文華;董偉偉
• 申請（專利權）人: 肖文華
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K38/55;A61K39/00;A61K39/39;A61P35/00;A61K31/245
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技術領域

本發明涉及一種藥物組合物及其用途，具體涉及一種藥物組合物及其在制備腫瘤疫苗的新用途，更具體的涉及一種包含普魯卡因和MS-275的藥物組合物及其在制備exosomes腫瘤疫苗的用途。

背景技術

普魯卡因(procaine)，化學名4一氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙醋，是一種在臨床上用了近百年的普通局麻藥，該藥能使細胞膜穩定，降低其對離子的通透性，使神經沖動達到時，鈉、鉀離子不能進出細胞膜產生去極化和動作電位，從而產生局麻作用。此外，普魯卡因在臨床各科許多疾病治療當中也有廣泛的應用，如在兒科的臨床用于治療百日咳，在皮膚科的臨床用于治療帶狀疤疹、過敏性紫癱、皮膚瘙癢癥、神經性皮炎，在婦產科的臨床用于治療宮頸性難產、宮頸水腫、催產，在消化科的臨床用于治療胰腺炎，在呼吸科的臨床用于治療咯血等。雖然普魯卡因也有抗癌的作用，但是這需要較高的濃度才能發揮理想的藥效，使得他在此方面的應用受到限制。

MS-275是一種新型的組蛋白去乙酞化酶抑制劑(Histone?deacetylase?inhibitor，HDACIs)，HDACIs通過抑制組蛋白去乙酰化酶的活性，改變組蛋白的乙酰化水平，進而改變染色質結構及功能，從而解除特殊基因的轉錄抑制，調控基因的表達。MS-275屬于苯酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，他以苯甲酰胺基團作為功能基團，與鋅離子結合，發揮作用。

近年來，腫瘤作為一種嚴重威脅人們生命的疾病，其治療方法已成為眾多科研工作者致力于研究的課題，隨著免疫學、細胞生物學與分子生物學的飛速發展，繼腫瘤手術、放療及化療三大療法之后，腫瘤的生物治療已經成為第四大療法。腫瘤生物治療中包括免疫治療、基因治療、干細胞治療、誘導腫瘤細胞分化及凋亡、抑制腫瘤新生血管治療等。免疫方法治療腫瘤，因其毒性較低而備受關注，其中腫瘤疫苗的研制開發更是人們關注的焦點。

腫瘤疫苗主要通過激活患者自身免疫系統，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發，以達到清除或控制腫瘤的目的。腫瘤疫苗大致可分為腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原及抗原類分子疫苗、核酸疫苗、重組病毒、病菌疫苗以及樹突狀細胞(dendritic?cell，DC)疫苗。腫瘤細胞疫苗是從機體腫瘤組織中提取腫瘤細胞，滅活處理后使腫瘤細胞喪失致瘤性，但仍保持其免疫原性，然后對機體進行免疫；腫瘤抗原及抗原類分子疫苗是利用腫瘤抗原或類抗原決定簇多肽、抗獨特型抗體制備的疫苗接種病人誘導免疫應答；核酸疫苗是指將含有編碼某種抗原蛋白基因序列的質粒作為疫苗，直接導入動物細胞內，通過宿主細胞的轉錄系統合成抗原蛋白，誘導宿主產生對該抗原蛋白的免疫應答，從而使被接種動物獲得相應的免疫保護；重組病毒、病菌疫苗以及樹突狀細胞疫苗是指人們將攜帶編碼腫瘤抗原、細胞因子、共刺激分子的基因的病毒接種患者，通過他們在體內的表達誘發機體針對腫瘤的免疫應答；樹突狀細胞疫苗是指被激活的來源于骨髓的樹突細胞在細胞表面表達高水平的MHC?I、MHC?II及細胞間黏附因子和B7，并能激活初始T細胞增殖，誘導免疫應答。

雖然國內外對腫瘤疫苗的相關研究很多，但到目前為止取得突破性進展的卻不多見，存在的主要問題有：將DNA導入到特定細胞進行表達這一技術尚不成熟，并且使用外源DNA的安全性問題尚未解決；由于腫瘤細胞呈現高度異質性，屬于同一類型腫瘤的多個瘤細胞上可以表達不同的抗原，由一種腫瘤抗原所激活的T細胞只能殺傷一部分的腫瘤細胞，不表達該抗原的瘤細胞則不能被殺傷；腫瘤細胞疫苗雖然可以包含幾乎全部的腫瘤抗原，但目前的研究表明其激活T細胞的作用有限，將其作為疫苗的效果并不理想。

exosomes是一類起源于內吞體系統并被排出于細胞外，直徑在40-100nm之間的雙層膜性囊泡。exosomes可以由包括樹突狀細胞、腫瘤細胞等在內的多種細胞分泌。含有大量與其來源和功能密切相關的蛋白質和脂質成分，做為細胞間傳遞信息的重要載體，參與多種病理生理過程。腫瘤細胞來源的exosomes含有腫瘤共同抗原、熱體克蛋白等重要的免疫分子，可以通過多種途徑表現出抗腫瘤的作用，且其做為一種新型的腫瘤疫苗，較DC疫苗有明顯的優勢。