[發(fā)明專利]川芎嗪茋類衍生物及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410075473.8
• 申請日: 2014-03-04
• 公開（公告）號: CN103864768A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蘇桂發(fā);焦艷曉;潘成學(xué);韋羅山;孔石林;黃婉云
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號: C07D409/06
• 分類號: C07D409/06;C07D241/12;C07D405/06;C07F17/02;C07D401/06;A61P9/00
• 代理公司: 桂林市華杰專利商標事務(wù)所有限責(zé)任公司 45112
• 代理人: 巢雄輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及川芎嗪，具體涉及川芎嗪茋類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

心血管疾病，如缺血性心臟病和中風(fēng)是世界上致死率最高的疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2004年公布的數(shù)據(jù)，心血管疾病的致死率女性為32%、男性為27%；世衛(wèi)組織2007年公布的數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病的致死率在總死亡人口中達到30%，遠超過瘧疾、艾滋病和結(jié)核病的致死率。目前臨床上治療心腦血管疾病的藥物眾多，但普遍存在選擇性差、毒副作用較大等缺點。因此，研究開發(fā)高效、低毒的心腦血管疾病治療藥物仍是藥物研究的重點之一。

川芎是傘形科篙木屬植物川芎(Ligusticum?chuanxiong?Hort)的干燥根莖，味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)。具有活血行氣，消散淤血，祛風(fēng)止痛的功能，被譽為血中之氣藥。川芎嗪(Ligustrazine,?Lig)是從川芎根莖中提取的有效成分，是吡嗪類生物堿，學(xué)名為2,3,5,6-四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine,?TMP)，分子式為C₈H₁₂N₂，相對分子質(zhì)量是136.20。它是無色針狀結(jié)晶，熔點80~82?℃(顯微測定)，沸點190℃。具有特殊異臭，有吸濕性，易升華，易溶于熱水、石油醚，溶于氯仿、稀鹽酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為川芎嗪具有抗血小板聚集、擴張血管和抑制動脈血栓的形成、改善微循環(huán)和腦血流等多種功效（常立功，岳屹立等，中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1992,?21（2）：117-119；吳國新，吳錦昌等，中國藥理學(xué)報，1992,?13(4):?330），臨床上用于治療心腦血管等疾病，如用于治療急性閉塞性腦血管疾患如腦血栓、腦動脈栓塞、冠心病和心絞痛等并取得較好的療效（北京制藥工業(yè)研究所，中華醫(yī)學(xué)雜志，1977，58:?467；中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院內(nèi)科心血管病研究組，北京醫(yī)藥工業(yè)，1975，(4)：39）。川芎嗪在體內(nèi)代謝的主要途徑是氧化反應(yīng)，先被氧化成2-羥甲基-3,?5,?6-三甲基吡嗪，然后進一步被氧化成3,?5,?6-三甲基吡嗪-2-甲酸（陳欣，董善年，藥學(xué)學(xué)報，1996,?31(8)：617）。由于川芎嗪在體內(nèi)代謝快、半衰期短（蔡偉，董善年等，藥學(xué)學(xué)報，1989,?24(12):?881），為保持有效的藥物治療濃度，臨床上須頻繁給藥，故易致積蓄中毒，使其應(yīng)用受到一定的限制。因此，以川芎嗪為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)修飾改造，改善其藥代動力學(xué)性質(zhì)、降低其毒性，研究開發(fā)新型高效低毒川芎嗪類心腦血管疾病治療藥物具有重要的意義。

山東大學(xué)劉新泳課題組設(shè)計合成了多種川芎嗪類衍生物，其中一些化合物作為潛在的抗心血管疾病的藥物，已進入臨床研究階段。2003年，該課題組從川芎嗪出發(fā)，經(jīng)過四步反應(yīng)合成了21個川芎醇酯類衍生物，并且討論了其構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)大部分該類化合物對損傷的血管內(nèi)皮細胞有較好的保護作用（X.?Y.?Liu,?R.?Zhang,?W.?F.?Xu,?C.?W.?Li,?Q.?Q.?Zhao?and?X.?P.?Wang,?Bioorg.?Med.?Chem.?Lett.,?2003,?13,?2123;?山東大學(xué)劉新泳等,?川芎醇酯類衍生物及其制備方法和含有川芎醇酯類衍生物的藥物組合物與應(yīng)用,?中國發(fā)明專利,?CN?02135989.X,?2005-01-12）。

劉新泳課題組從川芎嗪出發(fā)，分別于2005年、2009年，經(jīng)過五、六步反應(yīng)設(shè)計合成了20個川芎嗪烴基哌嗪類衍生物、33個川芎嗪酰基哌嗪類衍生物，并測試了這些化合物對損傷的人體靜脈內(nèi)皮細胞ECV-304的保護作用和抗血小板凝聚活性。與川芎嗪相比，大多數(shù)川芎嗪烴基哌嗪類衍生物和一些川芎嗪酰基哌嗪類衍生物對人體靜脈內(nèi)皮細胞ECV-304有更低的EC₅₀值，一些川芎嗪烴（酰）基哌嗪類衍生物具有更好的抗血小板凝聚活性（山東大學(xué)劉新泳等,?川芎嗪烴基哌嗪類衍生物、制備方法和藥物組合與應(yīng)用,?中國發(fā)明專利,?ZL?200510045307.4,?2007-07-18；X.?C.?Cheng,?X.?Y.?Liu,?W.?F.?Xu,?X.?L.?Guo?and?Y.?Ou,?Bioorg.?Med.?Chem.,?2007,?15,?3315；X.?C.?Cheng,?X.?Y.?Liu,?W.?F.?Xu,?X.?L.?Guo,?N.?Zhang?and?Y.?N.?Song,?Bioorg.?Med.?Chem.,?2009,?17,?3018）。