[發明專利]鹽酸胺碘酮注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201410074784.2
• 申請日: 2014-03-04
• 公開（公告）號: CN104887619A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 范敏華;孫軍
• 申請（專利權）人: 浙江普利藥業有限公司;海南普利制藥股份有限公司;杭州賽利藥物研究所有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/343;A61K47/34;A61P9/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，尤其涉及鹽酸胺碘酮注射液及其制備方法。

背景技術

胺碘酮自20世紀90?年代后，被多項臨床試驗證明是一種用途廣泛的抗心律失常藥物，在美國和歐洲占據了抗心律失常藥物處方市場的1/3。胺碘酮是多通道阻滯劑，在電生理研究和臨床應用中發現該藥能達到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類抗心律失常藥的電生理效應，以Ⅲ類為主，同時具有一定的抗心肌缺血和擴血管作用，并有抗交感神經的作用，對心力衰竭時神經內分泌激素激活有調節作用。大規模臨床試驗結果表明，胺碘酮適用于各種室上性與室性快速性心律失常，包括心房撲動與顫動、預激綜合征，肥厚性心肌病，心肌梗死后室性心律失常等，能快速緩解臨床癥狀，不良反應較少，安全性高，對惡性室性心律失常的治療作用明顯優于其他抗心律失常藥。

胺碘酮作為一種強力抗心律失常藥物，也存在有一定的缺點，例如吸收慢、半衰期長、個體化用藥差異較大。鹽酸胺碘酮在水中的溶解性低，胺碘酮難以配制成足夠濃縮和穩定并存在于具有生理可接受pH介質中的制劑。通過將溶液的pH調節至低于其pKa的值可以增加水溶性，在這樣的pH下胺碘酮帶有正離子電荷。也可以使用助溶劑和/或表面活性劑使胺碘酮在水中增溶。然而，聚山梨酸酯80和苯甲醇已知引起不想要的副作用。目前為止制備的大量取代環糊精中，有兩種被包含在商品化注射藥物制劑中，其中磺烷基醚衍生物（“SAE-β-CD”或“SAE-CD”）是一類帶負電荷的環糊精，其差異在于烷基連接物的性質、鹽形式、取代度和起始的母體環糊精。負電荷的存在允許在溶液中與藥物發生離子相互作用以及復合反應。專利CN103079559A提供了含有磺丁基醚環糊精和胺碘酮或其可藥用鹽的水性溶液。

發明內容

本發明的目的在于提供一種溶解性好，副作用小，藥物生物利用度高的鹽酸胺碘酮注射液。

本發明的另一目的在于提供一種鹽酸胺碘酮注射液的制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明采用了如下技術方案：

鹽酸胺碘酮注射液，每ml注射液中含有鹽酸胺碘酮1mg~2mg、聚酰胺—胺樹狀大分子5~15mg，PH調節劑調節PH值為3.5~4，滲透壓調節劑調節滲透壓至等滲。

所述的聚酰胺—胺樹狀大分子為PEG-G2.0、PEG-G3.0或GLU-G3.0。

所述的PH調節劑為無水檸檬酸、二水合檸檬酸鈉、鹽酸或其混合。

所述的滲透壓調節劑為無水葡萄糖。

本發明還公開一種鹽酸胺碘酮注射液的制備方法，首先在容器中裝入注射用水并保持在60±3℃的溫度范圍，依次向容器中加入PH調節劑使pH控制在3.5~4.0，然后加入聚酰胺—胺樹狀大分子，攪拌溶解，然后再加入鹽酸胺碘酮，繼續攪拌一段時間，加入滲透壓調節劑調節滲透壓至等滲，補水定容，繼續混合5分鐘以上，調節PH至為3.5~4，將溶液無菌過濾即得。

本發明一種鹽酸胺碘酮注射液，由于采用了聚酰胺—胺樹狀大分子，在低pH值時末端羧基與鹽酸胺碘酮的氨基發生靜電作用，既可將胺碘酮分子捕獲在樹狀大分子內又可將其捕獲在樹狀大分子間。該載藥系統可通過簡單攪拌包埋胺碘酮，避免化學合成，胺碘酮通過擴散從樹狀大分子內部釋放出來，大大增強了鹽酸胺碘酮的溶解度，同時避免了目前常采用的添加聚山梨酸酯80和苯甲醇而產生的毒副作用。

樹狀大分子是由Tomalia在20世紀80年代開發的新型聚合物，由初始引發核、與初始引發核徑向連接的重復支化單元和與最外層重復支化單元連接的末端基組成，樹狀大分子的初始引發核通常為0代，結構單元每重復一次得到的產物的代數就增加。聚酰胺—胺樹狀大分子通過靜電力結合或空腔的包載與藥物分子的某些基團結合形成穩定的復合物，同時不改變藥物分子的結構和性質。通過在聚酰胺—胺樹狀大分子表面進行修飾，可以使得聚酰胺—胺樹狀大分子-藥物復合物在不同的環境下（如pH值）釋放藥物。同時無毒性親水聚合物脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、氨基酸等小分子修飾聚酰胺—胺樹狀大分子，如通過控制PEG鏈的長度及其在樹狀大分子表面結合的密度，使細胞表面與樹狀大分子的接觸面積達到最小，可以提高生物相容性。

具體實施方式

實施例1：制備鹽酸胺碘酮注射液