[發明專利]含桉烷型倍半萜的藥物組合物及其在制藥中的應用

有效

• 申請號: 201410074452.4
• 申請日: 2014-03-03
• 公開（公告）號: CN103784427A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 陳紀軍;趙勇;馬云保;黃曉燕;耿長安;張雪梅
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: A61K31/047
• 分類號: A61K31/047;A61K31/704;A61P31/20;C07C35/36;C07C29/76;C07H15/203;C07H1/08
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

技術領域：

本發明屬于藥物技術領域，具體地說，涉及含桉烷型倍半萜化合物1或/和2與可藥用載體組成的治療乙型病毒性肝炎的藥物組合物，它們的制備方法，以及化合物1和2及其藥物組合物在制備抗乙型病毒性肝炎的藥物中的應用。

背景技術：

乙型病毒性肝炎簡稱乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒(hepatitis?B?virus,HBV)引起的，一般通過血液和體液傳播、呈慢性攜帶狀態的傳染病。其傳染性比艾滋病強50～100倍，健康人群被感染后罹患肝硬化和肝細胞癌的風險增加1000倍，并最終導致死亡。據世界衛生組織(WHO)統計,全世界共有20億HBV攜帶者，其中慢性乙型肝炎(chronic?hepatitis?B,CHB)患者3.5億；僅在中國就有約1.2億人攜帶HBV，其中CHB患者超過3000萬，每年約35萬例患者死于CHB相關疾病。現有的抗HBV藥物(主要包括疫苗、干擾素和核苷類)的療效已得到確認，但由于易產生耐藥性、作用靶點單一、副作用明顯等原因仍無法滿足臨床需要。迄今為止，乙型肝炎依舊是威脅全世界人類健康的重要問題，抗HBV藥物仍然是全球藥物研發的熱點之一。

天然產物由于結構復雜多樣，從中尋找高效低毒、作用靶點新穎的先導化合物已經成為新型抗HBV藥物研發的重要組成部分。據統計，通過體內和體外活性篩選被證實具有潛在抗HBV活性的天然產物類型包括木脂素、萜類、生物堿、黃酮、香豆素、環肽等。茵陳為菊科植物濱蒿Artemisia?scoparia?Waldst.et?Kit.或茵陳蒿Artemisia?capillaris?Thunb.的干燥地上部分。春季幼苗高6～10cm時采收或秋季花蕾長成至花初開時采割，除去雜質和老莖，曬干。春季采收的習稱“綿茵陳”，秋季采割的稱“花茵陳”。本品味苦、辛，微寒。歸脾、胃、肝、膽經。關于茵陳藥理活性的記載最早見于《神農本草經》中，謂其能除“熱結黃疸，久服輕身益氣耐老”。中醫認為其氣芳香，有清濕熱，退黃疸的功效，臨床上主要用來治療黃疸尿少、濕瘡瘙癢、黃疸型傳染性肝炎等癥狀。

茵陳廣泛用于慢性乙型肝炎的治療。《中國藥典》中收錄的多種治療乙肝的中藥制劑(乙肝寧顆粒、乙肝養陰活血顆粒、小兒肝炎顆粒、護肝片、利肝隆顆粒、肝炎康復丸、茵芪肝復顆粒、茵梔黃口服液、茵膽平肝膠囊、黃疸肝炎丸、清肝利膽膠囊等)中均以茵陳作為主要藥效組分。為揭示茵陳的活性成分，中外研究者其化學成分進行了大量研究，結果表明茵陳中主要含有香豆素，黃酮，色原酮，三萜，甾體，烯炔，長鏈脂肪族化合物，嘧啶，揮發油等。然而，現有文獻中對于這些化合物活性的報導主要集中在保肝利膽方面，其抗HBV活性物質仍然不清楚。

桉烷型倍半萜存在于多種植物中，先前的研究表明該類化合物對HIV以及1型單純皰疹病毒(HSV-1)病毒具有一定的抑制作用[Hayashi等，Journal?of?Antimicrobial?Chemotherapy1996,37,759-68;Zhihua?Sun等，Journal?of?Natural?Products2004,67,1975-9]。趙昱等從菊科六棱菊屬植物中分離得到的一系列對映桉烷型倍半萜醇和苷對HBsAg的分泌和HBV?DNA的復制均具有一定的抑制作用[趙昱CN1935762A]。它們的結構與本申請所要求保護的化合物完全不同。

現有的研究表明，7-桉烷-4(15)-1β,6α-二醇(1)具有一定的抗瘧原蟲、抗炎活性，而pumilaside?A(2)對腫瘤的生長具有一定的抑制作用。III-Min?Chung等研究表明化合物1對氯喹敏感的惡性瘧原蟲(P.falciparum)具有一定的抑制作用,IC₅₀為42.1±2.1μM(III-Min?Chung等,Phytotherapy?Research2010,24,451-3)。Piseth?Khiev等也對其抗炎活性進行了研究，結果表明化合物1在0.5mg/耳的劑量下對豆蔻酰佛波醇乙酯(TPA)引起的小鼠耳水腫具有一定的抑制作用，抑制率為29.9%(A.Berenice?AG等，Journal?of?Natural?Products,2004,67,914-7)。此外，Xinya?Xu等研究也表明pumilaside?A(2)在A549,LAC,Hela以及HepG2細胞系中均顯示出一定的抗腫瘤活性，IC₅₀在0.012-6.29μM之間(Xu?XY等,Food?Chemistry2010,123,1123-6)。