[發明專利]一種10-去乙酰基巴卡亭III的制備方法

無效

• 申請號: 201410073925.9
• 申請日: 2014-03-03
• 公開（公告）號: CN103864729A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 欒宏偉;楊凌;張輝
• 申請（專利權）人: 無錫紫熙生物科技有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種10-去乙酰基巴卡亭III的制備方法。

背景技術

紫杉醇(paclitaxel)是從紅豆杉屬植物樹皮或者針葉中分離提取的一種獨具抗癌活性的二萜類化合物。已批準將紫杉醇用于一些不同種類腫瘤的化療，包括頑固性卵巢癌和轉移性乳房癌等，被認為是迄今人類發現的療效最好的抗癌藥物之一。目前，工業化生產紫杉醇的方法主要是從紅豆杉植物中直接提取或提取其半合成前體，再合成紫杉醇。由于植物中紫杉醇含量極低，因此，半合成工藝目前已成為主流工藝。

10-去乙酰巴卡亭III（簡稱10DAB），其結構式如式I所示：

由于10-去乙酰巴卡亭III（簡稱10DAB）在歐洲紅豆杉植物的枝葉中含量較高，且由其合成紫杉醇或多西紫杉醇的工藝非常成熟，因此10DAB已成為紫杉烷藥物半合成的主要前體化合物。目前的主要獲取工藝是直接提取或利用其他化合物進行轉化，如10-去乙酰紫杉醇，三尖杉寧堿，10-去乙酰三尖杉寧堿等。

7-木糖基紫杉烷是指C-7位含有木糖基的紫杉烷化合物，在紅豆杉屬植物中，已經發現含量較高的主要為7-木糖-10-去乙酰基紫杉醇（簡稱10-DAXT），7-木糖-10-去乙酰三尖杉寧堿（簡稱10-DAXC），7-木糖-10-去乙酰紫杉醇C（簡稱10-DAXTc）等三個化合物，其結構式分別如式II、式III、式IV所示；在我國特有紅豆杉屬的枝葉中，三種化合物的含量總和可以達到植物干重的千分之一以上（Ge?GB?et.al.Planta?Medica,2010,76(15),1773-1777），因此它們是重要的紫杉烷化合物。

上述三個化合物中，由于10-DAXT和紫杉醇具有相同的側鏈，且含量最高（占50%以上），因此人們往往對10-DAXT的關注較多。以往的研究發現，通過去除7位木糖基，在10位引入乙酰基，即可得到紫杉醇（參見專利US5412116，US6028206，US5856532，US6437154，ZL200610046296.6和ZL200610047743.X）；在此過程中，另外兩種木糖基紫杉烷或其相應的轉化產物被當作雜質而除掉。但由于三種化合物結構極其類似（僅側鏈位置稍有不同），對分離純化工藝要求較高，這樣既造成資源浪費，又導致成本過高。

通過對結構進行分析，三種木糖基紫杉烷都含有10DAB母核結構，理論上可以不加分離，直接將三者轉化為10DAB，這樣既減少分離成本，又達到了綜合利用的目的。但目前為止，只有Chattopadhyay等人（US6437154B）實現了同時將三種化合物轉化為10DAB，他們采用的工藝過程是：使用水合肼或羥胺將7-木糖紫杉烷的C13側鏈去除后獲得10-去乙酰-7-木糖巴卡亭，再通過高碘酸鈉氧化、再肼解的方法斷裂其7位木糖基，最終獲得10DAB，但工藝總收率并不高，100mg原料僅獲得22mg終產品，其摩爾收率不足40%。除此之外并沒有合適的工藝報道。

發明內容

本發明的目的在于提出一種高收率的10-去乙酰基巴卡亭III（10DAB）的制備方法，該制備方法可同時將紅豆杉屬植物中所含的多種含10DAB母核結構的7-木糖基紫杉烷化合物轉化為10DAB，并且具有產物收率高、反應條件溫和、后處理簡單、易于實現工業化等優點。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

一種10-去乙酰基巴卡亭III的制備方法，該制備方法包括：

（1）以7-木糖基紫杉烷為反應原料，使用硼氫化物選擇性去除7-木糖基紫杉烷的C13位側鏈；

（2）將步驟（1）所得產物使用木糖苷酶酶解以去除其C7位的木糖基，從而得10-去乙酰基巴卡亭III。

上述制備方法中，作為優選，步驟（1）中所述7-木糖基紫杉烷為7-木糖-10-去乙酰紫杉醇、7-木糖-10-去乙酰紫杉醇C或7-木糖-10-去乙酰三尖杉寧堿的任意一種或幾種的混合物；

優選地，按重量百分比計，所述7-木糖基紫杉烷中，7-木糖-10-去乙酰紫杉醇、7-木糖-10-去乙酰紫杉醇C和7-木糖-10-去乙酰三尖杉寧堿的總含量為20%-100%、優選為50%-100%、更優選為70%-90%。

在具體的實施方案中，按重量百分比計，7-木糖-10-去乙酰紫杉醇、7-木糖-10-去乙酰紫杉醇C和7-木糖-10-去乙酰三尖杉寧堿三者在所述7-木糖基紫杉烷中的總含量為20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%。