[發明專利]一種咖啡酸的合成方法

有效

• 申請號: 201410071154.X
• 申請日: 2014-03-01
• 公開（公告）號: CN103804178A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;弓旻
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C59/52
• 分類號: C07C59/52;C07C51/353
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物有機化學領域，具體的說是一種咖啡酸的合成方法。

背景技術

咖啡酸（Caffeic?acid?），分子式C₉H₈O₄，化學名稱：3-（3,4-二羥基苯基）-丙烯酸，分子量：180.13，是一種含有酚羥基和不飽和C-C鍵的有機酸，微溶于冷水，易溶于熱水和冷乙醇。

咖啡酸是中藥苧麻的有效成分，主要具有抗菌，抗病毒，中樞興奮，解毒，凝血作用，咖啡酸也可以治療再生障礙性貧血。同時，咖啡酸也是一種重要的醫藥中間體，以咖啡酸為原料所生產出來的一些酯類衍生物已經被鑒定為蜂膠及多種中草藥的主要活性組分，其中的大部分具有抗菌、消炎、止癢、抗氧化、增強免疫、保護胃粘膜、降血糖、降血脂、抗腫瘤等功能，對人體有著廣泛的醫療、保健作用?？Х人嵋虼耸艿礁鲊蒲腥藛T更多的關注，其擁有良好的前景。

傳統的咖啡酸制備方法主要有兩條路線：

（1）由胡椒醛(又名洋茉莉醛)經氯化、水解制得3,?4-二羥基苯甲醛，再與丙二酸縮合成咖啡酸；

（2）以鄰苯二酚為原料先與甲醛反應后再與對硝基二甲苯胺制得3,?4-二羥基苯甲醛，再與丙二酸縮合成咖啡酸。

以上兩條路線以路線（1）工藝比較成熟，適用于工業化生產，但存在產率較低、且咖啡酸純度不理想、生產周期長等缺點，且產品的穩定性差；路線（2）則存在反應條件苛刻，得率過低的缺點，并不適合大規模的工業生產。所以尋求工藝簡單、易于操作，收率高、質量好的咖啡酸生產工藝成為咖啡酸工業化生產中亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工藝簡單、易于操作，收率高、質量好的優化的咖啡酸生產工藝。

本發明采用如下技術方案，該咖啡酸的合成方法包括以下步驟：

（1）以兒茶酚為原料，在路易斯酸的催化活化作用下，加入乙醛酸和鹽酸，加熱條件下，發生取代反應，生成3,4-二羥基芐基氯；

（2）待上述反應液冷卻，向反應液中加水和有機溶劑萃取，靜置分層，取有機相，向有機相中加入烏洛托品和有機酸，發生氧化反應，反應液水洗，靜置分層，取有機相減壓濃縮，冷卻后，得到兒茶醛晶體；

（3）將兒茶醛與丙二酸混合，加入干燥的吡啶混勻后再注人哌啶加熱回流反應。冷卻后傾入鹽酸的冰水振蕩酸化。用乙酸乙酯提取咖啡酸，提取液用飽和的碳酸氫鈉反復提取，所得的碳酸氫鈉抽提液，再以0.2mol/L的鹽酸溶液中和，最后用乙酸乙酯提取，濃縮結晶后，得到咖啡酸固體。

所述步驟（1）中，兒茶酚、路易斯酸、乙醛酸、鹽酸的摩爾比為1.0：0.1-1.0：1.0-3.0：1.0-3.0。最適宜摩爾比為1.0：0.4：1.5：1.5。

所述步驟（1）中，可用路易斯酸為三氟甲磺酸鹽、三氟化硼、氟化鈮、氯化鎳、氯化鋁、氯化鐵。

所述步驟（1）中，鹽酸的濃度為20%-37%，最適宜濃度為35%。

所述步驟（1）中，反應溫度為40-100℃，最適宜溫度為70℃。

所述步驟（1）中，反應時間為3-10h，最適宜反應時間為8h。

所述步驟（2）中，3,4-二羥基芐基氯與水、有機溶劑的重量比約為1.0：5-20：5-20，最適宜重量比約為1.0：10：8。

所述步驟（2）中，可用有機溶劑為石油醚、乙酸乙酯中的一種或兩種。

所述步驟（2）中，3,4-二羥基芐基氯與烏洛托品、有機酸的摩爾比約為1.0：1.0-3.0：1.0-3.0。

所述步驟（2）中，可用有機酸為乙酸、丙酸中的一種或兩種。

所述步驟（3）中，兒茶醛、丙二酸、吡啶、哌啶的重量比為1.0：1.0-3.0：75-100：0.05-0.1。最適宜摩爾比為1.0：2.2：75：0.06。

所述步驟（3）中，反應時間為3-10h，最適宜反應時間為8h。

本發明的優點是：1、在傳統工藝的基礎上，采用新合成方法，工藝過程易于操作，條件溫和，能耗低。2、反應收率好，總收率最高可達70%，純度高達98%以上。

具體實施方式

以下實施案例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。

實施例1：

（1）在250mL玻璃三口瓶中加入11g兒茶酚，開啟攪拌，加入催化劑三氟甲磺酸鈉7g，滴加35%鹽酸溶液16mL，滴加乙醛酸8ml，加完后升溫至70℃，反應8h。反應結束后，待反應液冷卻，加入100ml水和100ml石油醚萃取，分出下層水層；