[發(fā)明專利]一種度洛西汀關(guān)鍵中間體的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410071146.5
• 申請(qǐng)日: 2014-03-01
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103819448A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙金召;張梅;彭學(xué)東;王龍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D333/22
• 分類號(hào): C07D333/22
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽是一種醫(yī)藥化工重要中間體，也是合成度洛西?。?-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑）的關(guān)鍵中間體。近年來(lái)，報(bào)道制備3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的方法較多，且大多數(shù)步驟繁瑣、成本較高、收率較低，不利于長(zhǎng)期使用。

專利CN200480002686.2、WO2004/5307?A1、EP1510517?A1報(bào)道采用2-乙酰噻吩、甲醛和二甲胺發(fā)生典型曼尼希反應(yīng)，由過(guò)量的甲胺發(fā)生逆邁克爾/邁克爾反應(yīng)，得到單甲胺酮化合物，此法后處理難以分離純化，影響收率。

另外，以噻吩與3-氯丙酰氯發(fā)生弗瑞德-克來(lái)福酰化反應(yīng)，再與甲胺反應(yīng)，得產(chǎn)品，此方法第一步反應(yīng)容易5位酰化，純度較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一條經(jīng)濟(jì)節(jié)約、環(huán)境友好和高收率、高純度的3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽合成路線。

本發(fā)明3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的合成方法，其特征是以2-乙酰基噻吩為起始原料，低碳醇類為溶劑，在催化量路易斯酸下，與甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛發(fā)生典型曼尼希反應(yīng)，得產(chǎn)品，重量收率80～85%。

本發(fā)明所述3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備過(guò)程中：甲胺鹽酸鹽摩爾當(dāng)量1.5～2.0，多聚甲醛摩爾當(dāng)量1.2～1.5。

本發(fā)明所述3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備過(guò)程中：經(jīng)典曼尼反應(yīng)的溫度優(yōu)先于50～100℃，更優(yōu)先于60～90℃，最優(yōu)選于75～80℃。

本發(fā)明所述3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備過(guò)程中：反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)先于5～20h，更優(yōu)先于8～10h。

本發(fā)明所述3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備過(guò)程中：反應(yīng)溶劑為低碳醇類，包括且不限于甲醇、乙醇、異丙醇等，體積倍量為8～10。

本發(fā)明所述3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備過(guò)程中：催化劑為路易斯酸，包括且不限于鹽酸、硫酸、磷酸等，催化劑用量0.001～0.003eq。

本發(fā)明所述3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的后處理中：粗晶溶于10～15倍沸水，低溫?cái)嚢杞Y(jié)晶。

本發(fā)明工藝技術(shù)優(yōu)點(diǎn)如下：

1、本發(fā)明工藝所采用的催化劑為路易斯酸，價(jià)格較低，縮短反應(yīng)時(shí)間，提高反應(yīng)收率，高達(dá)80～85%；

2、本發(fā)明工藝路線簡(jiǎn)單，直接一步合成產(chǎn)品，降低反應(yīng)條件；

3、本發(fā)明工藝產(chǎn)品后處理的結(jié)晶溶劑為純化水，也大大降低生產(chǎn)成本；

4、本發(fā)明工藝反應(yīng)步驟少，在不降低產(chǎn)率、純度情況下，縮短生產(chǎn)周期，后處理簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)節(jié)約，環(huán)境友好利于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

附圖為本發(fā)明3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備路線。

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明：本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)地實(shí)施方式和過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。

?實(shí)施例1???3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備

2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入甲醇160～200ml、濃鹽酸0.01～0.02g、甲胺鹽酸鹽16.2～25.7g、多聚甲醛6.8～8.6g，加熱回流反應(yīng)，9～10h之后，析出晶體，過(guò)濾，純水重結(jié)晶，得32～33g。

?實(shí)施例2???3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備

2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入乙醇160～200ml、濃鹽酸0.01～0.02g、甲胺鹽酸鹽16.2～25.7g、多聚甲醛6.8～8.6g，加熱回流反應(yīng)，8～9h之后，析出晶體，過(guò)濾，純水重結(jié)晶，得34～35g。

?實(shí)施例3???3-N-甲基氨基-1?-?（2?-?噻吩基）-1?-?丙酮鹽酸鹽的制備

2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入乙醇160～200ml、濃硫酸0.01～0.02g、甲胺鹽酸鹽16.2～25.7g、多聚甲醛6.8～8.6g，加熱回流反應(yīng)，9～10h之后，析出晶體，過(guò)濾，純水重結(jié)晶，得35～36g。