[發明專利]四價扎那米韋及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410068706.1
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN103819665A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 李學兵;傅立峰;高福;嚴景華;畢玉海;吳燕
• 申請（專利權）人: 中國科學院微生物研究所
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C07D405/14;A61K31/4192;A61K31/77;A61P31/16
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

技術領域

本發明涉及一種四價扎那米韋及其制備方法與應用，屬于醫藥領域。?

背景技術

扎那米韋，商品名為Relenza，是由澳大利亞Biota公司開發的一種已上市的抗流感藥物，其結構式如下。它主要是通過抑制流感病毒表面的神經氨酸酶的活性從而阻止新組裝的流感病毒從宿主細胞內容釋放到細胞液中的出芽過程。?

扎那米韋由于水溶性太好，進入人體內后迅速被代謝，以尿液形式排出體外，所以被制成鼻噴霧制。由于給藥途徑復雜，大大限制了其在臨床上推廣。?

文獻Nature.403,2000,669-672中根據志賀毒素蛋白同源五聚體上五組藥物結合位點的空間布局而設計的五價抑制劑，可與毒素形成結構非常穩定的復合物，其對毒素的抑制效果（IC₅₀）較單價藥物可提高400,000倍。?

發明內容

本發明的目的是提供一種四價扎那米韋及其制備方法與應用，本發明提供的四價扎那米韋分子較現有的扎那米韋具有更加高效的抗流感病毒活性，并且水溶性有所改善，有望制成口服藥。?

本發明所提供的四價扎那米韋的結構式如式Ⅰ所示，?

式Ⅰ中，m為3～12之間的數。?

本發明所提供的四價扎那米韋，其中m具體可為3、6或12。?

本發明還提供了式Ⅰ所示四價扎那米韋的制備方法，包括如下步驟：?

（1）式Ⅱ所示多聚乙二醇依次經對甲苯磺?；B氮化和溴丙炔化得到式Ⅲ所示化合物；?

式Ⅱ和式Ⅲ中，m均為3～12之間的數；?

（2）式Ⅲ所示化合物經三苯基磷還原后得到式Ⅳ所示化合物；?

式Ⅳ中，m為3～12之間的數；?

（3）式Ⅳ所示化合物與式Ⅴ所示扎那米韋中間體經過酯交換反應得到式Ⅵ所示化合物；?

式Ⅵ中，m為3～12之間的數；?

（4）式Ⅵ所示化合物與式Ⅶ所示疊氮化季戊四烷經環加成反應得到式Ⅷ所示保護的四價扎那米韋，經脫保護反應即得式Ⅰ所示四價扎那米韋；?

式Ⅷ?

上述的制備方法中，m具體可為3、6或12。?

上述的制備方法中，步驟（1）中，所述對甲苯磺?；臏囟瓤蔀?5～35℃，時間可為16～24小時，且可在三乙胺存在的條件下進行，如在25℃的條件下反應16小時；?

所述疊氮化的溫度可為80℃，時間可為3～16小時，如在80℃的條件下反應3小時；?

所述溴丙炔化的溫度可為25～35℃，時間可為1～3小時，如在25℃的條件下反應3小時。?

上述的制備方法中，步驟（2）中，所述三苯基磷還原的溫度可為40～50℃，時間可為3～12小時，如在45℃的條件下反應3小時；?

三苯基磷與式Ⅲ所示化合物的摩爾比可為1～2：1，如1.2：1。?

上述的制備方法中，步驟（3）中，所述酯交換反應在4-二甲氨基吡啶存在的條件下進行；?

所述4-二甲氨基吡啶與所述式Ⅴ所示扎那米韋中間體的摩爾比可為1：10～20，如1：20；?

所述酯交換反應的溫度可為25～35℃，時間可為2～12小時，如在25℃的條件下反應2小時。?

上述的制備方法中，步驟（4）中，所述環加成反應在硫酸銅和抗壞血酸鈉存在的條件下進行；?

所述環加成反應需在惰性氣氛下進行；?

所述環加成反應的溫度可為40～60℃，時間可為1～10小時，如在45℃的條件下反應1小時。?

本發明還進一步提供了式Ⅰ所示四價扎那米韋在制備抗流感藥物中的應用。?

所述的應用具體表現為下述1）或2）：?

1）所述抗流感藥物抑制神經氨酸酶的酶活力；?

2）所述抗流感藥物抑制流感病毒感染細胞的生長。?

本發明還提供了式Ⅰ所示四價扎那米韋的如下任一種應用：?

1）制備具有抑制神經氨酸酶的酶活力功能的產品；?

2）制備具有抑制流感病毒感染細胞的生長功能的產品。?

本發明提供的一種抗流感藥物，其活性成分為式Ⅰ所示四價扎那米韋。?

本發明具有如下優點：?