[發(fā)明專利]四價(jià)扎那米韋及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410068706.1
• 申請(qǐng)日: 2014-02-27
• 公開（公告）號(hào): CN103819665A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李學(xué)兵;傅立峰;高福;嚴(yán)景華;畢玉海;吳燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院微生物研究所
• 主分類號(hào): C08G65/48
• 分類號(hào): C08G65/48;C07D405/14;A61K31/4192;A61K31/77;A61P31/16
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢;王春霞

1.式Ⅰ所示四價(jià)扎那米韋，

式Ⅰ中，m為3～12之間的數(shù)。

2.式Ⅰ所示四價(jià)扎那米韋的制備方法，包括如下步驟：

（1）式Ⅱ所示多聚乙二醇依次經(jīng)對(duì)甲苯磺酰化、疊氮化和溴丙炔化得到式Ⅲ所示化合物；

式Ⅱ和式Ⅲ中，m均為3～12之間的數(shù)；

（2）式Ⅲ所示化合物經(jīng)三苯基磷還原后得到式Ⅳ所示化合物；

式Ⅳ中，m為3～12之間的數(shù)；

（3）式Ⅳ所示化合物與式Ⅴ所示扎那米韋中間體經(jīng)酯交換反應(yīng)得到式Ⅵ所示化合物；

式Ⅵ中，m為3～12之間的數(shù)；

（4）式Ⅵ所示化合物與式Ⅶ所示疊氮化季戊四烷經(jīng)環(huán)加成反應(yīng)得到式Ⅷ所示保護(hù)的四價(jià)扎那米韋，經(jīng)脫保護(hù)反應(yīng)即得式Ⅰ所示四價(jià)扎那米韋；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟（1）中，所述對(duì)甲苯磺酰化的溫度為25～35℃，時(shí)間為16～24小時(shí)；

所述疊氮化的溫度為80℃，時(shí)間為3～16小時(shí)；

所述溴丙炔化的溫度為25～35℃，時(shí)間為1～3小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述三苯基磷還原的溫度為40～50℃，時(shí)間為3～12小時(shí)；

三苯基磷與式Ⅲ所示化合物的摩爾比為1～2：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于：步驟（3）中，所述酯交換反應(yīng)在4-二甲氨基吡啶存在的條件下進(jìn)行；

所述4-二甲氨基吡啶與所述式Ⅴ所示扎那米韋中間體的摩爾比為1：10～20；

所述酯交換反應(yīng)的溫度為25～35℃，時(shí)間為2～12小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于：步驟（4）中，所述環(huán)加成反應(yīng)在硫酸銅和抗壞血酸鈉存在的條件下進(jìn)行；

所述環(huán)加成反應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行；

所述環(huán)加成反應(yīng)的溫度為40～60℃，時(shí)間為1～10小時(shí)。

7.式Ⅰ所示四價(jià)扎那米韋在制備抗流感藥物中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述應(yīng)用表現(xiàn)為下述1）或2）：

1）所述抗流感藥物抑制神經(jīng)氨酸酶的酶活力；

2）所述抗流感藥物抑制流感病毒感染細(xì)胞的生長(zhǎng)。

9.式Ⅰ所示四價(jià)扎那米韋的如下任一種應(yīng)用：

1）制備具有抑制神經(jīng)氨酸酶的酶活力功能的產(chǎn)品；

2）制備具有抑制流感病毒感染細(xì)胞的生長(zhǎng)功能的產(chǎn)品。

10.一種抗流感藥物，其活性成分為式Ⅰ所示四價(jià)扎那米韋。