[發明專利]一種在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法

有效

• 申請號: 201410068499.X
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN103819414A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 柯方;許建華;劉彩琴;林媚;李鵬;周孫英
• 申請（專利權）人: 福建醫科大學
• 主分類號: C07D239/90
• 分類號: C07D239/90;C07D239/91
• 代理公司: 福州智理專利代理有限公司 35208
• 代理人: 王義星

技術領域

本發明公開了喹唑酮衍生物制備的方法。即采用2-鹵代苯甲酸與鹽酸脒鹽為原料以水溶性銅鹽為催化劑，在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法。

背景技術

喹唑酮類生物堿是生物堿中的一大類，是中藥成分常山堿、異常山堿、色胺酮等的主要結構單元。這些成分主要存在于常山、大青葉等中藥中具有廣泛的生物活性。近年來的研究表明，含有此類結構的化合物具有多重生物活性，主要表現在對表皮生長因子受體(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體?(PDGFR)、神經生長因子受體(NGFR)及其他多個作用靶點有抑制活性，從而發揮抗癌、抗菌、抗病毒等多種藥理作用。喹唑酮還是精細化工和醫藥生產的重要中間體，如由喹唑酮經氯化、氨化后得到的4-氨基喹唑啉是一系列藥物如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）的基本骨架。由于此類結構化合物具有優異的藥理活性，從而引起了醫藥研究人員的極大興趣，因此以喹唑酮化合物為基礎的衍生物研究已成為熱點。

文獻報道的合成喹唑酮化合物方法主要有以下幾種：（1）Niementowski反應，是以鄰氨基苯甲酸和甲酞胺合成4(3H)一喹唑啉酮。（2）由鄰酞胺基苯甲酸與胺反應，以聚鄰苯二甲酞胺和氯化磷作為催化劑，在高溫加熱回流條件下生成。（3）2一乙酰氨基苯甲酸與含氨基取代的化合物，如胺，聯氨，及其衍生物，在高溫加熱回流即可。目前報道的喹唑酮化合物的合成方法各有優缺點，或多或少由于原料獲取困難、部分試劑毒害大、反應條件劇烈和需要特殊反應容器等問題，使用受到限制。

目前已知的喹唑酮化合物的合成反應都是在有機溶劑中經行。隨著人類對生態環境保護意識的日益提高，綠色化學的繁榮和原子經濟行為的提倡，相比有機溶劑易燃易爆、價格相對昂貴、生物和環境不友好的缺點，以水為代表的環境友好、安全廉價分綠色溶劑代替傳統有機溶劑的研究日益受到人們的關注。

本發明中公開了合成喹唑酮衍生物的方法。即采用2-鹵代苯甲酸與鹽酸脒鹽為原料，以水溶性無機銅鹽為催化劑，在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法。與現有技術中所述方法相比，此體系不但能夠適用大量的官能團，產率高，副產物少，而且操作簡單，安全，成本低廉，環保。

發明內容

本發明的目的是提供一種在水相中催化制備喹唑酮化合物的方法，更詳細地說是在純水相中水溶性催化劑催化2-鹵代苯甲酸和鹽酸脒鹽合成喹唑酮化合物的方法。

實現本發明的技術方案如下：

所述目的是反應底物2-鹵代苯甲酸和鹽酸脒鹽為原料，在催化劑和堿的作用下反應而成，反應式如下：

（A）

所述目的催化劑是一種水溶性過渡金屬配合物（如：二氯化二(1,10-鄰菲羅啉)合銅）（B），見下式：

其中M可為鐵、鈷、鎳、錳、銅、鉑、鈀等過渡金屬，優選鈀、銅、鐵，更優選為銅。

根據本發明，底物（I）為2-鹵代苯甲酸，可在此水相反應體系中合成喹唑酮衍生物。

(I)

上式（I）其中R₁為F、Cl、Br、I、羥基、C_1-7低級烷基、苯基、芳烴、芳烷基、C_1-4低級烷氧基、無取代或也可以有取代的苯氧基、無取代或也可以有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。

X為鹵素原子?Cl、Br、I。

根據本發明，如下式（II）為鹽酸脒鹽。

（II）

其中R₂為F、Cl、Br、I、羥基、C_1-7低級烷基、苯基、芳烴、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。

所得產物（III）,?其中R₁為鹵素原子、羥基、C_1-7低級烷基、苯基、芳烷基、C_1-4低級烷氧基、無取代或也可以有取代的苯氧基、無取代或也可以有取代的芳烷氧基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。

R₂為F、Cl、Br、I、羥基、C_1-7低級烷基、苯基、芳烴、芳烷基、吡啶基、苯氧甲基、乙酰基、硝基、氰基。

（III）

在本發明的優選方案中，其特征在于具體步驟鹽酸脒鹽的用量為底物（2-鹵代苯甲酸）摩爾量的1－10倍。