[發明專利]合成制備化合物的方法

有效

• 申請號: 201410068135.1
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN104876930B
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 李莉娥;許勇;樂洋;胡斌;楊仲文;黃璐;周麗;夏慶豐;肖強;田華
• 申請（專利權）人: 人福醫藥集團股份公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域。具體而言，涉及合成制備化合物他達拉非的方法。

背景技術

他達拉非(tadalafil，化合物I)化學名為(6R-12aR)-6-(1，3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫化吡嗪并[1′，2′-1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，其化學結構如下式所示。

他達那非由美國的Lilly制藥公司研發，是依靠PDE-5通過抑制cGMP的分解來提高NO的血管擴張作用，使ED病人重新獲得陰莖勃起的能力，主要用于治療男性勃起功能障礙。2003年2月在歐洲上市，2003年12月在美國上市，是FDA批準的第三個用于ED的新藥。目前制備他達拉非的方法雖然很多，但存在著制備工藝復雜、合成效率低、產品純度低、難以工業化生產等缺點，另外現有的制備他達拉非的方法還普遍存在對環境污染的問題。

因此，目前制備他達拉非的方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少解決現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出了可以有效地制備他達拉非的方法。

本發明提出了一種制備他達拉非的方法，其包括以下步驟：

(1)使式1所示化合物與BOC酸酐接觸，以便生成式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物與式3所示化合物接觸，以便生成式4所示化合物；

(3)使式4所示化合物進行氨基脫保護，以便生成式5所示化合物；

(4)使式5所示化合物與式6所示化合物接觸，以便生成式I所示化合物，

根據本發明的具體實施例，該方法包括：

步驟1：利用BOC酸酐(別名：(Boc)₂O，二碳酸二叔丁酯)對式1所示化合物的氨基進行保護，以便生成式2所示化合物。根據本發明的具體實施例，在該步驟中，保護式1所示化合物的氨基的方式并不受特別限制，例如可以按照下式使式1所示化合物與BOC酸酐接觸而生成式2所示化合物。本發明實施例的制備他達拉非第一步反應先將氨基保護起來，反應未使用對環境有嚴重污染的二氯亞砜，產物也未轉化成酰氯，直接避免了二氯亞砜反應生成的有害氣體的排放。

根據本發明的具體實施例，在步驟1中，可以優選在第一溶劑中，在存在三乙胺(TEA)時，使式1所示化合物與BOC酸酐接觸。由此可以對氨基進行保護。根據本發明的具體實施例，第一溶劑可以為選自四氫呋喃、水、乙醇、甲醇、乙腈和丙酮的至少一種。由此可以進一步提高上述反應效率。

根據本發明的具體實施例，在步驟1中，可以在25～75攝氏度下，使式1所示化合物與BOC酸酐反應2～16小時。由此可以充分地對式1所示化合物中的氨基進行保護。

根據本發明的實施例，在步驟1中，為了充分地對氨基進行保護，可以按照下列反應配比進行反應，式1所示化合物∶三乙胺∶BOC酸酐的投料摩爾比為1∶(2-5)∶(1-3)。例如基于50克式1所示化合物，三乙胺的用量為49.6～123.9克，BOC酸酐的用量為53.5～160.3克，由此可以進一步提高反應效率。

根據本發明的具體實施例，在步驟1中，為了充分地對氨基進行保護，優選式1所示化合物∶三乙胺∶BOC酸酐的投料摩爾比為1∶3.0∶1.05。即，基于50克式1所示化合物，三乙胺的用量優選74克，BOC酸酐的用量優選56克。由此可以進一步提高反應效率。

步驟2：使式2所示化合物與式3所示化合物接觸，以便生成式4所示化合物。

根據本發明的具體實施例，反應步驟2可以在第二溶劑中，在存在TBTU(O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸)、三乙胺和DCM(二氯甲烷)時，使式2所示化合物與式3所示化合物接觸。由此可以進一步提高制備得到式4所示化合物的產率。本發明實施例的制備他達拉非的方法，式2所示化合物與式3所示化合物發生縮合反應，可以顯著提高式4所示化合物的產率，同時減少了副產物的產生，進而可以顯著提高制備得到他達拉非的產率。另外，步驟2的反應體系中加入TBTU，可對式2所示化合物進行活化，有利于式2所示化合物與式3所示化合物充分反應。

根據本發明的具體實施例，在步驟2中可以采用的第二溶劑可以為選自二氯甲烷、二甲基甲酰氨(DMF)、四氫呋喃、乙腈和丙酮的至少一種。由此可以進一步提高縮合反應的效率和式4所示化合物的產率。