[發(fā)明專利]稠合吖啶衍生物及其藥物組合物、制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410065618.6
• 申請(qǐng)日: 2014-02-25
• 公開（公告）號(hào): CN104860945A
• 公開（公告）日: 2015-08-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孟祥豹;李中軍;劉姍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/06
• 分類號(hào): C07D471/06;A61K31/475;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;楊淑媛

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種新的稠合吖啶衍生物及其制備方法和應(yīng)用以及由其制備的藥物組合物及應(yīng)用。

背景技術(shù)

吖啶的商業(yè)使用歷史超過100年，最早用于臨床是在1913年3，6-二氨基吖啶用于抗感染。直到1961年，提出了嵌插結(jié)合的概念，吖啶才開始了其抗腫瘤征程。吖啶是抗腫瘤藥物中最受重視的一類結(jié)構(gòu)，原因有兩點(diǎn)：一是吖啶的線型三環(huán)芳香平面結(jié)構(gòu)意味著它是很好的DNA嵌入劑；二是吖啶的改造，比如改變中間雜環(huán)上的側(cè)鏈，就可以得到具有不同生物學(xué)活性乃至作用機(jī)制的化合物[Belmont.P.；Constant，J.F.；Demeunynck，M.Chem.Soc.Rev.，2001，30，70-81]；[Martinez，R.；Chacon-Garcia，L.Curr.Med.?Chem.，2005，12，127-151]；[Belmont，P.；Dorange，I.Expert?Opin.Ther.Patents，2008，18，1211-1224]。

吖啶類化合物的作用靶點(diǎn)主要包括拓?fù)洚悩?gòu)酶I/II、端粒酶、微管蛋白、ABCG2/P-gP以及蛋白激酶等。其中氨吖啶(amsacrine，m-AMSA)和DACA是最早用于抗腫瘤治療的吖啶類化合物，也是受關(guān)注的兩種吖啶類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑[Lagutschenkov，A.；Dopfer，O.J.Mol.Spectrosc.，2011，268，66-77]；[Cholewiski，G.；Dzierzbicka，K.；Koodziejczyk，A.M.Pharm.Rep.，2011，63305-336]；[Kaur，J.；Singh?P.?ExpertOpin.Ther.Pat.，2011，21，437-454]。

m-AMSA于1976年開始用于白血病治療，是第一個(gè)合成的DNA嵌入劑，也是第一個(gè)被證明作用機(jī)制是形成DNA-topo?II-嵌入劑三體復(fù)合物。現(xiàn)在用于急性白血病和惡性淋巴瘤的治療，對(duì)實(shí)體瘤活性低[Lang?X.et?al.Bioorg.Med.Chem.2013，21，4170-4177]。

DACA則是topo?I/topo?II的雙重抑制劑[Crenshaw，J.M.；Graves，D.E.；Denny，W.A.Biochemistry1995，34，13682-13687]。

此外，吖啶還可與其他結(jié)構(gòu)通過多胺連接臂相連得到雜二聚體，增加與DNA的親和力[Yang，X.-1.；Robinson，H.；Gao，Y.-G.；Wang，A.H.J.Biochemistry-Us，2000，39(36)，10950-10957]。

Huang和Shi等人公開了一種合成吡咯并[2，3，4-kl]吖啶-1(2H)-酮的方法[Wang，H.；Li，L.；Lin，W.；Xu，P.；Huang，Z.；Shi?D.Org.Lett.，2012，14，4598-4601.]，Wang和Ji等人也合成了類似的化合物[Hao，W-J.；Wang，J-Q.；Xu，X-P.；Zhang，S-L.；Wang，S-Y.；Ji，S-J.J.Org.Chem.2013，78，12362-12373.]，但均未涉及生物活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明采用1，3-環(huán)己二酮、靛紅為主要原料、一釜合環(huán)形成新的稠合吖啶衍生物，該化合物具有抗腫瘤活性。

本發(fā)明的目的是提供新的稠合吖啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的酸鹽或溶劑化物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述稠合吖啶衍生物的制備方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述稠合吖啶衍生物的應(yīng)用。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有上述稠合吖啶衍生物的藥物組合物。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供上述藥物組合物的應(yīng)用。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案而實(shí)施：

一方面，本發(fā)明提供了新的稠合吖啶衍生物，即式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸鹽或溶劑化物：

其中，_n為0至6的整數(shù)，優(yōu)選地為1、2或3；

R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉各自獨(dú)立的選自氫、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、硝基、或氰基；