[發明專利]一種3?異噁唑基乙酸芐脂的化學合成方法

有效

• 申請號: 201410065193.9
• 申請日: 2014-02-26
• 公開（公告）號: CN103880765B
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 朱金麗;孫同明;丁津津;王淼;張彥;田亮;朱亮亮;洪傳霞
• 申請（專利權）人: 南通大學
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 北京中濟緯天專利代理有限公司11429
• 代理人: 張曉霞

技術領域

本發明涉及一種3-異噁唑基乙酸芐脂的化學合成方法。

背景技術

異噁唑及其衍生物是一類重要的五元雜環化合物，它們不僅是有機合成的重要中間體，也是生物活性分子和天然產物的重要結構單元。異噁唑衍生物在醫藥中具有廣泛的應用，其主要的藥理活性有止痛、消炎、抗驚厥、抗菌、興奮神經等；同時異噁唑衍生物在殺蟲、滅菌、除草等方面也表現出很好的效果。尤其是近幾十年來，不斷有新的異噁唑衍生物被開發成農業化學品或醫用化學品，從而有效地推動了異噁唑化學的發展。

3-異噁唑基乙酸芐脂作為一種異噁唑衍生物，在結構衍生后，具有廣泛的藥理活性，在抗菌、抗病毒、治療或預防各種骨病、抗抑郁活性和抗焦慮活性方面都有應用，因此對該化合物的合成研究具有重要現實意義。

發明內容

本發明的目的提供一種3-異噁唑基乙酸芐脂的化學合成路線。

本發明的技術方案如下：

一種3-異噁唑基乙酸芐脂的化學合成方法，其特征在于，以氯乙酰氯和乙炔為原料，經五步反應，合成了3-異噁唑基乙酸芐酯，合成路線如下：

所述的化學合成方法為:

（A）將乙炔、氯乙酰氯、催化劑三氯化鋁和四氫呋喃溶劑加入到反應釜中，反應結束后，分離得1,4-二氯-3-丁烯酮；

（B）將1,4-二氯-3-丁烯酮和硫酸羥銨加入甲醇或乙醇溶劑中，控制反應溫度，反應得到3-氯甲基異噁唑；

（C）將3-氯甲基異噁唑和氰化亞銅加入有機溶劑中，所述的有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種，反應制備3-異噁唑乙腈；

（D）將3-異噁唑乙腈加入鹽酸中，水解得到3-異噁唑乙酸；

（E）將3-異噁唑乙酸和芐醇加入二氯甲烷或三氯甲烷溶劑中,加入氯化亞砜和催化劑N,N-二甲基甲酰胺反應得到3-異噁唑基乙酸芐酯。

進一步的，在步驟A中，所述反應溫度為10-50℃。

進一步的，在步驟B中，所述反應溫度為20-80℃。

進一步的，在步驟C中，所述反應溫度為10-50℃。

進一步的，在步驟D中，所述的鹽酸濃度為1-12M，反應溫度為60-100℃。

進一步的，在步驟E中，所述反應在回流狀態下進行。

本發明的有益效果在于：本發明的化學合成方法，以氯乙酰氯和乙炔為原料，經加成、縮環、取代、水解和酯化五步反應提高了收率，為該化合物的合成提供了一種高效合成的方法。

具體實施方式

為了加深對本發明的了解，下面將結合實施例對本發明作進一步詳述，下列實施例僅用于解釋本發明，并不構成對本發明保護范圍的限定。

實施例1

1,4-二氯-3-丁烯酮的合成：

在三口瓶中加入四氫呋喃200mL、氯乙酰氯50.0g和三氯化鋁60.0g，在30℃，通入乙炔氣反應8h。將反應物倒入500mL冰水中，三氯甲烷萃取（100mL×3），合并有機相。水洗，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得1,4-二氯-3-丁烯酮58.6g（95.2%）。

3-氯甲基異噁唑的合成：

在三口瓶中加入400mL乙醇、50.0g1,4-二氯-3-丁烯酮和31.0g硫酸羥胺。加熱至回流狀態下反應，薄層色譜檢測反應至終點。將反應物倒入500mL冰水中，二氯甲烷萃取（100mL×3），合并有機相。水洗，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓精餾收集3-氯甲基異噁唑33.1g（78.3%）。

3-異噁唑乙腈的合成：

在三口瓶中加入200mL二甲基亞砜和30.0g3-氯甲基異噁唑，加入氰化亞銅21.5g。加熱至30℃，反應結束后，加入500mL水，二氯甲烷萃取（100mL×3），合并有機相。水洗，飽和碳酸氫鈉洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得3-異噁唑乙腈23.8g（86.3%）。

3-異噁唑乙酸的合成：

在三口瓶中加入20.0g3-異噁唑乙腈和100mL8M的鹽酸，加熱至80℃反應。反應結束后，稀碳酸氫鈉調pH為7.0左右，二氯甲烷萃取（70mL×3），合并有機相。水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮得3-異噁唑乙酸22.2g（94.4%）。

3-異噁唑基乙酸芐酯的合成：