[發明專利]一種PTP1B酶抑制劑及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201410065148.3
• 申請日: 2014-02-26
• 公開（公告）號: CN103833624A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 郭書舉;蘇華;李憲璀;朱校斌
• 申請（專利權）人: 南通中國科學院海洋研究所海洋科學與技術研究發展中心;中國科學院海洋研究所
• 主分類號: C07D209/30
• 分類號: C07D209/30;A61K31/404;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 蘇州華博知識產權代理有限公司 32232
• 代理人: 何蔚

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）酶抑制劑及其制備方法和應用。

背景技術

糖尿病(Diabetes?Mellitus,?DM)是一種慢性內分泌代謝疾病，據國際糖尿病（IDF）聯盟資料，其中2型糖尿病患者占總糖尿病患者的90%以上。目前用于治療2型糖尿病（Type?2?Diabetes?Mellitus,?T2DM）的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α-糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等，由于它們多是針對病癥而不是針對病因分子靶點藥物的設計，因而存在各種弊端。

胰島素抵抗是T2DM發病的關鍵因素，有證據證實抑制蛋白酪氨酸磷酯酶1B（Protein?tyrosine?phosphatase?1B，PTP1B）成為胰島素抵抗2型糖尿病治療的新方法。蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）在胰島素信號轉導通路中起著重要的負調控作用。研究證實，在胰島素敏感細胞中應用蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）抑制劑可使胰島素受體及其底物磷酸化水平升高，促進葡萄糖轉運子易位及增加葡萄糖的攝取等，蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）抑制劑起到了胰島素類似物和胰島素增敏劑的作用。敲除蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）基因或用反義核苷酸(ASO)抑制體內蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）蛋白及mRNA的表達，不僅可以顯著提高受試小鼠對胰島素的敏感性，而且能夠明顯降低肥胖癥的患病幾率。Gold-stein研究表明，胰島素抵抗患者的胰島素靶組織中蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）和LARPTP表達增加，這兩種PTP的表達增加能阻斷胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號轉導。P387L是蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）的一種錯義突變，Echwald等證實2型糖尿病患者中，該基因突變頻率為1.4%，而正常對照組僅為0.5%，故認為這一變異與2型糖尿病有關。采用蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）反義寡核苷酸處理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）表達，發現在肝、脂肪和骨骼肌肉內蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）?的表達下調時，ob/ob小鼠血糖恢復正常，與糖代謝有關的各項指標都趨于正常，胰島素鉗夾實驗表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周組織對胰島素敏感性增強。這些結果證實蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）在胰島素信號轉導中的負調控作用，它的活性增高，可能是發生胰島素抵抗和胰島素受體信號受損的一個致病因素。因此，尋找小分子蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）抑制劑已成為治療T2DM的新靶點。

國際上對蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）抑制劑的研究不多，主要有以下幾類：（1）、肽類：含磷酸化酪氨酸殘基(pTyr)的肽類底物與蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）有較高的親和性，但其化學和生物穩定性差；（2）、萘醌類Naphthnoquinone：通過修飾PTPase的活性位點來抑制酶的活性；（3）、噻唑烷二酮類Azolidinediones：通過增加靶器官的胰島素敏感性來改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone，但由于嚴重的肝臟毒性，ciglitazone已從市場撤出；（4）、Benzo[b]?naphthol[2,3-d]?furans和thiophenes類：以benzbromarone?(PTP1B抑制劑，IC₅₀=26μM)為先導化合物進行設計合成的系列Benzo[b]naphthol?[2,3-d]furans和thiophenes類化合物，在小鼠體內表現出良好的降血糖活性，但要最終成為治療糖尿病藥物還需要克服很多障礙，如電負性高、細胞膜通透性差以及選擇專一性差等，以上因素都使這些抑制劑的成藥性降低。因此，市場急需安全有效、價格合理且能長期安全服用的降糖藥物。

為了解決目前缺乏安全可靠的蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）抑制劑的問題，本發明提供了一種新型的蛋白酪氨酸磷酯酶1B（PTP1B）抑制劑，該抑制劑通過抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強胰島素受體敏感性，可用于制備治療胰島素抵抗類2型糖尿病和/或肥胖癥及其并發癥的藥物中。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種PTP1B酶抑制劑，所述PTP1B酶抑制劑是2,?2′,?5,?5′,?6,?6′-六溴-3,?3′-雙-1H-吲哚，其化合物結構式如下：

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