[發(fā)明專利]L-去氧腎上腺素的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410063077.3
• 申請日: 2014-02-19
• 公開（公告）號: CN103772215A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設計）人: 李渤;李曉光;王曉紅
• 申請（專利權）人: 赤峰艾克制藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種L-去氧腎上腺素的制備方法。

背景技術

L-去氧腎上腺素的鹽酸鹽為α腎上腺素受體激動藥，用于防治脊椎麻醉、全身麻醉、應用氯丙嗪等原因引起的低血壓，也用于室上性心動過速和散瞳檢查等。本品與抗組胺藥配伍的復方制劑臨床上主要用于緩解普通感冒及流行性感冒引起的發(fā)熱、頭痛、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等癥狀。其化學結構式如下：

目前去氧腎上腺素生產(chǎn)工藝用L-(+)-酒石酸(CAS號：87-69-4)乙醇為溶劑拆分DL-去氧腎上腺素，得到D-去氧腎上腺素L-(+)-酒石酸鹽，缺點是結晶不易析出，結晶時間長，收率低，光學純度低，母液得到的L-去氧腎上腺素光學純度低，需經(jīng)多次精制才能得到合格的L-去氧腎上腺素。

消旋工藝通常采用的是在酸性或堿性條件下進行消旋得到消旋體，再進行拆分。采用常規(guī)的消旋方法不能將D-去氧腎上腺素消旋成DL-去氧腎上腺素，因此總收率低，成本高。

去氧腎上腺素有文獻報道采用不對稱催化還原方法，存在使用的手性催化劑昂貴，且需高壓氫化，氫化反應時間長，不易工業(yè)化生產(chǎn)等不足。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術存在的缺陷，提供一種L-去氧腎上腺素的制備方法，它具有應條件溫和，原料易得，三廢少且易于治理，收率高，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好的優(yōu)點。

本發(fā)明的技術方案是：一種L-去氧腎上腺素的制備方法，它包括拆分和轉(zhuǎn)旋兩個步驟：

(1)拆分：將DL-去氧腎上腺素、拆分劑和醇溶劑混合，依次進行加熱反應、降溫結晶、固液分離，得L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽和母液；將L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽加氨水反應，得L-去氧腎上腺素。

(2)轉(zhuǎn)旋：將拆分步驟制得的母液減壓蒸餾回收醇溶劑得濃縮液；濃縮液加氨水堿化，得D-去氧腎上腺素；將D-去氧腎上腺素依次加溶劑及醋酐進行酰化反應、加硫酸進行轉(zhuǎn)旋反應、轉(zhuǎn)旋反應之后的水層加水進行水解反應；水解液加氨水堿化，得L-去氧腎上腺素粗品；L-去氧腎上腺素粗品經(jīng)酸化、堿化得L-去氧腎上腺素。

作為本發(fā)明L-去氧腎上腺素的制備方法進一步優(yōu)化的技術方案，所述的拆分、轉(zhuǎn)旋工藝步驟具體方案如下：

(1)拆分：將DL-去氧腎上腺素、拆分劑和醇溶劑混合，在40-60℃反應0.5-1.5小時，然后降溫至20℃以下攪拌3-6小時，抽濾，洗滌，干燥得L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽和母液；將L-去氧腎上腺素拆分劑的鹽加1-2倍體積的水溶解，在10℃以下滴加氨水至pH為9-10，攪拌1-3小時，抽濾，水洗，干燥得L-去氧腎上腺素。

(2)轉(zhuǎn)旋：將拆分步驟制得的母液減壓蒸餾回收60-90％醇溶劑得濃縮液；濃縮液降溫至10℃以下滴加氨水至pH為9-10，攪拌1-3小時，抽濾，水洗，干燥得D-去氧腎上腺素；將D-去氧腎上腺素加2-4倍體積的溶劑及醋酐在50-90℃進行酰化反應1-5小時；將酰化液降溫至40℃以下，滴加硫酸在50-90℃進行轉(zhuǎn)旋反應3-5小時；靜置分層，水層加3-4倍體積的水，在70-110℃進行水解反應1-5小時；將水解液降溫至10℃以下，滴加氨水至pH為9-10，攪拌1-3小時；抽濾，水洗，干燥得L-去氧腎上腺素粗品；L-去氧腎上腺素粗品加1-2倍體積的水，再滴加鹽酸至pH為4-5，升溫至55-65℃保溫0.5-1.5小時，降溫至10℃以下滴加氨水至pH為9-10，攪拌1-3小時，抽濾，水洗，干燥得L-去氧腎上腺素。

作為本發(fā)明L-去氧腎上腺素的制備方法更進一步優(yōu)化的技術方案，在拆分工藝步驟中，給出了更具體的技術方案如下：

所述步驟(1)拆分劑為D-(-)酒石酸，CAS號為：147-71-7。

所述步驟(1)DL-去氧腎上腺素與D-(-)酒石酸的摩爾比為1∶0.5-1.5；優(yōu)選的方案是DL-去氧腎上腺素與D-(-)酒石酸的摩爾比為1∶0.8-1.1。

所述步驟(1)醇溶劑為C1-C5的醇或水與C1-C5的醇組成的混合物；DL-去氧腎上腺素與醇溶劑的體積比為1∶2-8；優(yōu)選的方案是醇溶劑為異丙醇與水組成的混合物。

作為本發(fā)明L-去氧腎上腺素的制備方法更進一步優(yōu)化的技術方案，在轉(zhuǎn)旋工藝步驟中，也給出了更具體的技術方案如下：

所述步驟(2)酰化反應中，使用的溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯的任意一種，D-去氧腎上腺素與溶劑的體積比為1∶2-4。