[發(fā)明專利]一種新的合成異噻唑的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410062463.0
• 申請(qǐng)日: 2014-02-24
• 公開（公告）號(hào): CN103833665A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王昭松;唐艷林;陳可師
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杰達(dá)維（上海）醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): C07D275/02
• 分類號(hào): C07D275/02
• 代理公司: 上海光華專利事務(wù)所 31219
• 代理人: 張艷

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種醫(yī)藥中間體異噻唑的合成方法。

背景技術(shù)

異噻唑是一個(gè)重要的醫(yī)藥中間體，其衍生物在醫(yī)藥、殺菌等領(lǐng)域有很廣泛的應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于異噻唑的合成很早就有報(bào)道，是用丙炔醛與硫氰化鉀或硫氫化鈉反應(yīng)，先制得3-硫氰基丙烯醛NCSCH=CHCHO，然后3-硫氰基丙烯醛再與氨反應(yīng)制得異噻唑。但是長(zhǎng)期以來(lái)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)很難看到有大量異噻唑的銷售市場(chǎng)。其主要原因是用于生產(chǎn)異噻唑的原料丙烯醛的制備要求高，主要體現(xiàn)在丙烯醛在生產(chǎn)及純化過(guò)程中非常容易發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)變化而導(dǎo)致收率低，成本高，用現(xiàn)有技術(shù)中的方法，難以實(shí)現(xiàn)異噻唑的大量生產(chǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于異噻唑類化合物的用途的專利有很多，例如專利CN103288771A公開了一種異噻唑類化合物，并公開了這種化合物可用于防治在多種植物上由卵菌綱、子囊菌和半知菌類等多種病菌引起的病害，而且由于這些化合物具有很高的生物活性使得在很低的劑量下就可以獲得很好的效果；專利CN103288770A公開了一種結(jié)構(gòu)新穎的異噻唑類化合物，這種化合物具有光譜除草活性，可用于防治多種闊葉雜草、禾本科雜草；專利CN103392714A公開了一種協(xié)同抗微生物組合物，組合物中含有異噻唑類化合物，其具有比三都的抗微生物化合物更高的活性。但是以上專利都是對(duì)異噻唑類化合物的應(yīng)用上的申請(qǐng)，而對(duì)于如何優(yōu)化制備異噻唑的生產(chǎn)工藝，批量制備出產(chǎn)量高的，成本低廉的異噻唑單體，現(xiàn)有技術(shù)中并沒(méi)有給出任何技術(shù)啟示。

對(duì)于異噻唑的合成方法及中間體的合成方法和純化方法，現(xiàn)有技術(shù)中有大量記載，但是都存在缺陷，導(dǎo)致不能工業(yè)化量產(chǎn)。文獻(xiàn)Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters;vol.13;nb.3;(2003);p.463-466公開了一種報(bào)道丙炔醇用Jone’S（瓊斯）試劑氧化得到丙炔醛的方法，但是其沒(méi)有提到任何的其他操作以及后處理純化條件。文獻(xiàn)Synthesis;nb.6;(1980);p.461也報(bào)道用不同的方法來(lái)合成丙炔醛。但是這些報(bào)道都是局限于幾克到幾十克的級(jí)別的合成，生成的丙炔醛的處理純化方法都是萃取、脫溶劑，蒸餾最后得到產(chǎn)品，這樣的后處理方法對(duì)于少量的合成沒(méi)有問(wèn)題，因?yàn)槠浞磻?yīng)及后處理時(shí)間短，能很快就得到少量純的產(chǎn)品；但是按上述文獻(xiàn)操作方法不能獲得百克及甚至是公斤級(jí)別的反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提出了一種收率較高的、后處理簡(jiǎn)便的異噻唑的合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中異噻唑的合成原料丙炔醛的合成純化難，造成異噻唑成品的收率低，異噻唑的成品后處理操作困難的問(wèn)題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的及其它目的，本發(fā)明是采用如下的技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種合成異噻唑的方法，包括以下步驟：

1）丙炔醛的制備：在低于25℃條件下，向丙炔醇中滴加瓊斯試劑制得丙炔醛；在步驟1）反應(yīng)過(guò)程中，通過(guò)水泵減壓蒸餾方法蒸餾出丙炔醛；

2）硫代硫酸丙烯醛鈉鹽的制備：將步驟1）所述丙炔醛溶于乙酸中形成丙炔醛溶液，并在0-10℃的條件下，向所述丙炔醛溶液中滴加硫代硫酸鈉水溶液，獲得硫代硫酸丙烯醛鈉鹽；

3）異噻唑的制備：步驟2）中所述的硫代硫酸丙烯醛鈉鹽在-30～-25℃條件下加入液氨中，反應(yīng)結(jié)束后靜置至室溫，萃取，純化后獲得異噻唑。

本發(fā)明中上述所述的瓊斯（Jone’s）試劑為現(xiàn)有技術(shù)中常用的瓊斯試劑。所述瓊斯試劑為由三氧化鉻、硫酸與水配成的水溶液。其可以選擇性氧化有機(jī)化合物試劑。

具體地，本發(fā)明中所采用的瓊斯試劑的制備方法為：在5℃以下，將660ml濃硫酸滴入1kg三氧化鉻和2L水中，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)溶液升至室溫即獲得瓊斯試劑。

優(yōu)選地，步驟1）中在10-25℃條件下，向丙炔醇中滴加瓊斯試劑制得丙炔醛；在步驟1）反應(yīng)過(guò)程中，通過(guò)水泵減壓蒸餾方法蒸餾出丙炔醛。

本發(fā)明步驟1）中丙炔醛是在反應(yīng)過(guò)程中，用水泵減壓蒸餾出來(lái)，反應(yīng)過(guò)程的同時(shí)蒸餾出產(chǎn)品，防止產(chǎn)品在反應(yīng)體系中被破壞，形成其他副產(chǎn)物。

優(yōu)選地，步驟1）中，在瓊斯試劑滴加了總體積的1/5-2/5后，開始通過(guò)水泵減壓蒸餾的方法蒸餾出丙炔醛。

更優(yōu)選地，步驟1）中，在瓊斯試劑滴加了總體積的1/5-1/3后，通過(guò)開始通過(guò)水泵減壓蒸餾的方法蒸餾出丙炔醛。

優(yōu)選地，本發(fā)明步驟1）中反應(yīng)可以含有或者不含有溶劑。溶劑為丙炔醇的溶劑。

優(yōu)選地，步驟1）中反應(yīng)原料中還含有丙炔醇的溶劑，所述溶劑選自丙酮和2-丁酮中的一種或兩種。